恶性脑胶质瘤局部控缓释药物间质化疗的研究进展

1、    恶性脑胶质瘤局部控缓释药物间质化疗的研究进展        脑胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的44.6%，是神经外科中难治性疾病之一。近30年来，恶性胶质细胞瘤的治疗效果未能得到明显改善。由于其呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除，术后常有复发，单纯手术治疗平均生存期仅6个月，而手术后辅以放疗平均生存期不超过一年。化学药物治疗已成为恶性脑胶质瘤综合治疗的重要环节，但是多数化疗药物常规静脉给药难以透过血脑屏障(BBB)，无法在颅内达到足够浓度，而加大给药量又

2、会导致全身毒副作用的增加。其中，卡氮芥(BCNU)的脂溶性高、血浆蛋白结合率低，相对容易透过血脑屏障，直接破坏肿瘤细胞DNA并阻止其复制，被认为是目前最有效的胶质瘤化疗药物之一，但也存在上述问题，且该药体内半衰期短，只有15分钟，疗效仍不理想。针对这些问题，许多学者从不同方面，就化疗方式、给药方法及途径等进行探索，以期提高治疗效果，改善患者生存质量。近年来脑瘤局部控缓释药物间质化疗(interstitial chemotherapy)的研究，开辟了脑胶质瘤治疗的又一新途径。本文简要综述这方面的进展情况。 一、理论依据与方法1.间质化疗的依据：脑胶质瘤一般具有单发和远隔部位很少转移的特点，复发通

3、常位于原发肿瘤位置2cm的范围内，因此，有效地杀灭残留的瘤细胞，对彻底治疗恶性胶质瘤，改善预后具有十分重要意义。用动脉灌注给药、调整BBB通透性或直接局部施用化疗药物BCNU等方法，尽管提高了脑内药物浓度，但由于BCNU等药物很快降解失效，不能使肿瘤较长时间接触药物而影响疗效，且毒副作用明显。理想的化疗方法是药物在肿瘤局部呈特异性分布、作用时间长、有效杀灭瘤细胞，且对正常组织的毒副作用小，控缓释药物间质化疗基本能满足这一要求1-4。2.控缓释药物系统：缓释药物(sustained-release of drugs)是指将药物包埋于某种聚合物辅料中的制剂，由不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散

4、速度，通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用。如果释药速度达到恒速释放，符合零级动力学方程或Fick?s定律，则成为控释药物(controlled-release of drugs)。缓释控释药物系统具有以下优点：(1)对半衰期短的药物可减少给药次数而维持药物作用；(2)使药物浓度平稳，避免“峰谷现象”；(3)保证用药安全性、有效性，尤其对治疗指数低的药物；(4)适用于长期用药患者，药物可释放长达几个月甚至几年。控制药物释放的制剂的载体辅料多为天然或合成的高分子材料，其自身代谢物无毒、具有足够载药率、最大生物相容性和最小抗原性。可分为不可生物降解型和可生物降解型两种。常

5、用的不可生物降解型辅料有聚异丁腈基丙烯酸酯、聚甲基异丁烯酸、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物(EVAc)和硅酮(silicone)等。可生物降解型辅料则有淀粉、聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)和对羧基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(PCPP-SA)等，后者20：80的聚合物组织相容性良好、脑内植入安全、载药量高、能完全降解，已用于临床1-4。通过改变辅料聚合物PCPP与SA的比例、载药率、制剂形状与结构等因素可以调节药物的溶出速率和数量及作用时间。脑内直接植入控缓释化疗药物可以不考虑药物水溶性、脂溶性和分子量等，但应根据肿瘤细胞的

6、生物学特征和药物的作用特点来选择合适的化疗药物，已实验的化疗药物有卡氮芥(BCNU)、甲氨蝶呤(MTX)、地塞米松、紫杉醇(taxol)、卡铂和喜树碱等1-7。3.一般方法：控缓释药物间质化疗是将控缓释药物系统植入瘤腔，使药物缓慢、恒速、持续、稳定地释出，在局部形成高浓度，持续而有效地杀灭肿瘤细胞的一种方法。一般在手术后进行，术前须进行CT或MRI摄片，以确定肿瘤部位、三维立体形状和大小，计算出肿瘤体积，然后结合病人的实际情况选用相应的药物释放系统、化疗药物及剂量。手术切除肿瘤后，于瘤腔内植入缓释化疗药物，术后定期复查CT和MRI，以了解颅内情况，严密观察神经系统的症状与体征变化，及时复查外周

7、血象、尿常规、电解质、肝肾功能，观察全身毒副作用等。有条件时也可抽取脑脊液和外周血进行药物浓度监测，观察药物动力学行为。病人须长期随访1，4，8-10。二、实验研究许多学者的实验研究证实，动物脑瘤局部植入控缓释化疗药物，可以保持局部较高的药物浓度，维持长时间作用，又避免了全身的毒副作用，明显延长荷瘤动物的平均生存期。Yang等3将BCNU-EVAc控缓释剂型植入大白鼠脑内，测定局部药物的峰浓度是对侧脑组织或外周血药浓度的40余倍；局部药物可测浓度的持续时间是外周或对侧脑组织的10倍，而腹腔内局部给药后的脑内浓度低，持续时间短。Grossman等11比较了脑内局部注射BCNU与植入缓释BCNU的

8、药物分布情况，前者药物脑内可测浓度的持续时间只有后者的115，后者在控制扩散范围内，药物浓度以植入点为中心递减，局部平均浓度是周边区域浓度的5.511.4倍；同时发现BCNU注射或缓释聚合物植入都导致暂时的、与BCNU剂量有关的局部脑损伤，表现为区域性水肿和坏死，主要出现在投药早期，晚期可逐渐被吸收。Tamargo等12将9L胶质瘤接种于大鼠腹膜和脑内制备两种肿瘤模型，分别用BCNU-EVAc或BCNU-PCPP：SA控缓释剂型局部植入化疗，与全身单次或持续给药治疗比较，胶质瘤局部植入BCNU-EVAc控缓释药物能明显抑制肿瘤的生长，延长动物平均生存期(与对照组相比：BCNU-EVAc组5.4

9、倍；BCNU-PCPP：SA组7.3倍；BCNU组2.4倍)；此外，在BCNU-EVAc组5只动物(42%)和BCNU-PCPP：SA组2只动物(17%)一直存活到试验结束(125天)，没有发现肉眼可见的肿瘤。在其它脑内肿瘤化疗药物方面，Walter等5将载药率为20%40%的柴杉醇-PCPP：SA(20：80)控缓释系统植入大鼠脑内30天，在药片周围13mm范围内的紫杉醇浓度为100-150M，在8mm处(大鼠脑边缘)的药物浓度仅为其125，使9L胶质瘤模型动物的生存期比对照组延长23倍。Olivi等6将卡铂-PCPP-SA或PFAD-SA聚合物控缓释系统植入F98胶质瘤大鼠模型脑内，研究剂

10、量-毒性关系和疗效，用两种控缓释药物治疗动物的生存期比对照组延长3倍，比同等剂量腹腔注射卡铂组也显著延长(对照组1623天，5%卡铂-PFAD：SA组53天，5%卡铂-PCPP：SA组86.5天，ip卡铂36.5天)；大鼠能很好耐受含量为5%的卡铂-聚合物控缓释剂型，剂量减少则疗效减弱，剂量加大则毒性增加，使死亡率增加和生存期缩短。许多学者对这些化疗药物控缓释系统局部植入后的药物释放、药代动力学、疗效和毒性等进行了深入的试验研究，建立了数学模型研究溶物溶出和扩散的动力学过程。经CT和MRI及病理组织学观察发现，植入早期在共聚物周围出现水肿，随着时间延长，水肿逐渐消失，聚合物溶蚀消失后，CT或M

11、RI均未发现脑组织有异常改变，但病理组织学观察可见植入物周围有坏死性表现，载药聚合物周围有更多的胶质增生、炎细胞浸润及血管再生，逐渐呈慢性纤维素性炎症改变及胶质增生2-7，11，12。三、临床应用临床试验选定间质化疗适用于脑恶性胶质细胞瘤的标准为：肿瘤位于大脑半球；单发直径在1.5cm以上，具有再手术条件；KPS分值60；进行过1疗程的外照射；近6周内未用过化疗药物。由于药物释放系统需手术植入，患者需具备手术指征。对于非局限和位于深部重要功能区的肿瘤，不适合开颅手术治疗者宜采用立体定向间质内放疗1，4，810。Brem等8，9报道了多院所协作对21例复发性恶性胶质瘤进行控缓释药物间质化疗的结果

12、，该21例中81%为胶质母细胞瘤。治疗方法如下：按纳入标准选择病例，分为三组(、)并术前评定，开颅手术尽可能切除肿瘤后，瘤腔内植入BCNU含量不同的PCPP-SA控缓释片剂(：31mg，：62mg，：120mg)，常规关颅，术后持续随访，药物的释放期约为3周。作者主要从三方面观察药物疗效。(1)脑组织的局部反应：药物植入后，62%的患者局部发现有轻度脑水肿，类似间质内放疗、热疗或IL-2瘤内注射的水肿改变，多在3月内消失，无神经系统症状出现，同时肿瘤的破坏可能形成局部坏死灶而出现占位效应，该组10例植入控缓释药片后1721周行坏死灶清除术，术后患者状况大都得到改善，在CT片上观察到肿块缩小，3

13、月后肿瘤消失，瘤周1cm范围内组织坏死，再手术清除坏死组织后神经系统症状得以改善。对间质化疗后死亡病人进行尸检，发现靶区的肿瘤细胞呈液化性坏死。(2)比较预后：常规治疗(手术加放疗或全身化疗)再次手术后平均生存期(MST)为36周，首次手术后不到52周；21例再次手术加控缓释药片间质化疗后的MST为48周，自首次手术后94周，均较常规治疗生存延长。(3)对全身的影响：无身体其它系统并发症出现，无明显神经系统毒副作用，常规的血细胞检查、血液生化检查及尿检未见异常。作者认为脑组织对上述BCNU缓释剂有很好的耐受性，对制剂本身无明显不良反应。Valtonen等10用随机双盲试验研究32例恶性胶质瘤首

14、次手术切除合并控缓释药物间质化疗的情况，16例首次术中植入BCNU控缓释药片(Gliadel)，其MST为58.1周，而另16例对照组病人首次手术后的MST为39.9周，其中，27例病理诊断为胶质瘤级，其间质化疗者MST为53.3周，对照组为39.9周，到试验结束时(随访156周)还存活6例，其中5例为控缓释药物间质化疗组病人。化疗引起的瘤腔周围脑组织水肿可用间质缓释地塞米松治疗。在控缓释药物间化疗的基础上加以放射治疗，也不会增加全身及局部毒副作用，无神经系统损害。初步基础和临床试验结果表明，脑内局部植入控缓释化疗药物可以消除BBB的阻碍，减少给药剂量和次数，使药物浓度平稳，避免“峰谷现象”，

15、药物浓集于肿瘤区，疗效优于全身给药，对正常组织或全身影响很小，减小了毒副作用，能有效地延长术后生存期，是一种比较安全的疗法。控缓释药物间质化疗的方法还可以用于其它脑内疾病的药物治疗，如帕金森氏病等。因此可以预料，随着新型生物材料和抗癌药物的不断出现，控缓释给药系统理论和技术的进步，控缓释化疗药物的成功应用，间质化疗治疗恶性胶质瘤会取得更大进展。作者单位：尹震（100036北京空军总医院神经外科）参考文献1田新华.脑胶质瘤的缓释型BCNU局部化疗.上海医学，1995，18:613-616.2Tamargo RJ, Sills AK, Reinhard CS, et al. Interstitia

16、l dexamethasone delivery in the brain for the reduction of peritumoral edema. J Neurosurg, 1991,74:956-961.3Yang MB, Tamargo RJ and Brem H. Controlled delivery of 1, 3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea from ethylene-vinyl acetate copolymer. Cancer Res, 1989,49:5103-5107.4胡水明，王立根.脑胶质细胞瘤的间质化疗.陕西医学杂志，19

17、97,26:95-98.5Walter KA, Cahan MA, Gur A, et al. Interstitial taxol delivery from a biodegradable polymer implant against experimental malignant glioma. Cancer Res, 1994,54:2207-2212.6Olivi A, Ewend MG, Utsuki, et al. Interstitial delivery of carboplatin via biodegradable polymer is effective against

18、 experimental glioma in the rat. Cancer Chemother Pharmacol, 1996,39:90-96.7Weingart JD, Thompson RC, Tyler B, et al. Local delivery of the topoisomerase I inhibitor camptothecin sodium prolongs survival in the rat intracranial 9L gliosarcoma model. Int J Cancer, 1995,62:605-609.8Brem H, Piantadosi

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