2019年整理注射用药用辅料功能性指标与注射剂质量的关系杨明0323

1、注射用辅料功能性指标与中药注射剂质量、安全性的关系中药注射剂由于起效快、疗效确切，上世纪八、九十年代以来发展很快，推动了中药产业的发展。近年来，中药注射剂不良反应事件屡见报道，其质量与安全性已成为医药领域的 热点问题。基于国内注射用辅料生产、包装、质量、贮存、使用的现状，业内人士日益认识到辅料质量及使用与注射剂质量、安全性的紧密关系。然而，如何评价和控制注射用辅料的 质量，如何确保其在注射剂中的合理应用？本文试从注射用辅料的功能性指标与中药注射剂引导其合质量、安全性关系的角度进行阐述，以揭示该类指标在控制注射用药用辅料质量,理使用方面的重要价值，为完善注射用药用辅料质量评价体系，提高注射剂的质

2、量提供新的 研究思路和方向。1.注射用辅料的常见类型及质量控制现状注射用辅系指生产注射剂时使用的赋形剂和附加剂,在注射剂成型中发挥着非常重要的作用。注射用辅料按照功能，可分为不同类型，如表1所示。溶解或分散水，非水溶剂如植物油、乙醇、丙二醇、PEG3O0 PEG400等增溶剂：吐温80、吐温60、泊洛沙姆188等增溶或助溶助溶剂：一是有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等，二是酰胺与胺类如乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、泊洛沙姆68、胆固醇、甘油单油酸酯等调节pH值pH值调节剂：盐酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、

3、磷酸二氢钠等抗氧剂：L -半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、防止氧化谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、维生素金属离子络合剂：乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠盐吸附杂质吸附剂：针用活性炭表1注射用辅料根据功能分类功能辅料类型止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇上述各类辅料是直接影响注射剂安全性、有效性、稳定性、顺应性等内在质量的重要成 分。现行药典规定，注射剂所用辅料应从来源、工艺、质量等环节进行严格控制并应符合注，即无射用质量要求。然而，我国注射用辅料质量控制的现状概括起来可表述为“三无”适用的国家标准：中国药典正文注明供注射用辅料品种只有甘油,尚未建

4、立起注射用药用辅料的质量标准体系，现有标准不能反映注射剂，尤其是中药注射剂对辅料质量的特殊要求,难以控制注射用辅料的内在质量。无专业生产厂家：国内虽有生产药用级辅料的生产厂家,但其生产辅料用原料、试剂、生产工艺及质量检验未与注射剂，尤其是中药注射剂的实际需要相衔接，所生产辅料难以符合注射剂的质量要求。无科学的使用指针： 对注射用辅料功能的适用范围缺乏深入研究和认识，缺乏科学的使用指针，实际使用基本依赖于经验或实验摸索。如吐温-80对什么结构的难溶性中药分子有增溶作用？对什么样结构的难溶有机分子无明显增溶？安全使用浓度是多少？这些问题在药典中都不清楚。正是由于注射用辅料存在上述“三无”现状，才造

5、成目前注射剂生产企业在使用像吐温-80这类辅料时存在的紧张 （不知所用吐温-80的质量能否满足生产要求）、恐惧（不知所用吐温-80在临床使用会不会出现严重不良反应）、无奈（所用吐温-80不能有效增溶时又该如何应对？）等状态，这种不正常状态如得不到彻底改变，中药注射剂的质量、安全将难以保证。2.注射用辅料的功能性指标2.1功能性指标的内涵注射用辅料功能性指标是指能反映辅料在注射剂使用功能的关联性参数，如溶剂的溶解能力，增溶剂的增溶能力，抗氧剂的抗氧化能力，乳化剂的乳化性能，止痛剂的止痛效应等，同时， 笔者认为还可包括各种辅料功能的适用范围、影响因素等与其在注射剂中使用效果相关的关键信息。因此，针

6、对辅料在注射剂中的特殊功能与注射剂质量、安全性的关系，展开系统研究和探索，以创建能客观评价辅料质量的功能性指标,对于完善注射用药用辅料质量评价体系，促进其在注射剂中的合理使用， 提高注射剂的质量、 安全性均具有重要意义。增溶、乳化、调dpH功能优质八用法用量安全安全注射剂注射用药用辅料图1注射用药用辅料功能性指标与注射剂质量的关系2.2功能性指标的常见类型注射用辅料功能性指标根据辅料种类的不同可有多种类型，例如：溶剂的介电常数、溶度参数、极性等理化参数，可用于定量评价其对成分的溶 解能力及适用对象，并可根据药物成分性质，指导溶剂的合理选择；增溶剂的表面张力、 临界胶团浓度等， 可用于评价其对成

7、分的增溶能力； 助溶剂的络合反应性能， 可用于评价 其增加难溶性成分溶解度的能力； 抗氧剂的还原能力、 金属离子络合剂与金属离子的络合 能力，可分别用以评价二者的抗氧化效果等等。3. 注射用辅料功能性指标与注射剂质量、安全性的关系3.1 概述以中药注射液中应用较多的三类辅料为例，简述如下：对于根据药物3.1.1 溶剂 注射用水和有机溶剂的介电常数、溶度参数、极性等物化性质与其对成 分的溶解性能有直接关系， 可用于定量评价其对成分的溶解能力及适用对象，成分性质， 合理选择溶剂具有指导意义， 而对于 PEG300/400 这类聚合物， 除了上述指标外，其平均分子量及分布与溶解性能可能存在一定关系，

8、如果研究明确其内在关系， 则可将平均分子量、多分散指数等作为控制其功能的关联指标。3.1.2 增加溶解度的附加剂 包括增溶剂和助溶剂两大类型， 增溶剂如吐温 80 的表面 张力、 临界胶团浓度等与其增溶性能有直接关系， 可用于定量评价其对成分的增溶能力， 此因此， 研究揭示增溶剂与药物外，增溶剂与药物成分性质相容性对于其增溶效果影响极大， 成分性质相容性的评价指标， 对于合理选择增溶剂， 提高增溶效果， 确保中药注射剂的质量具有指导意义。助溶剂，如苯甲酸钠、尿素等，可与难溶性成分形成络合物、有机分子复合 成分难溶的情况更为常见。因此，在注射剂尤其是中药注射剂中，使用增溶性辅料十分常见,物和复分

9、解形成可溶性盐类而增加药物溶解度，因此， 这类辅料与难溶性成分结合以形成可溶性络合物、有机分子复合物和盐类等能力的相关理化性能可用以评价其助溶效果。3.1.3 防止氧化的附加剂包括抗氧剂、金属离子络合剂、惰性气体三类，抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，其还原能力与其抗氧化性能有密切关系，同时溶液pH 值、主药理化性质与其抗氧化能力也有密切关系，对于明确其使用范围以提高抗氧化性能具有重要意义。金属离子络合剂， 如乙二胺四乙酸二钠、 乙二胺四乙酸钙二钠盐等通过与药液中的微量金属离子络合， 以对抗其对主药氧化反应的促进作用，从而发挥抗氧作用，因此， 其与金属离子生成稳定水溶性络合物的反应能力可用以评价其

10、抗氧化效果。其他如pH调节剂，其pH值缓冲能力对于维持注射剂 pH值稳定在适宜范围至为重要,止痛剂的镇痛效果与减轻注射时疼痛、提高顺应性有密切关系等等。3.2 注射用增溶性辅料的功能性指标与注射剂质量、安全性关系的研究在中国药典和基本药物目录中，难溶、不溶于水的药物约占1/3 ，注射剂有效其本身质量、品种选用、用量和处方配伍关系等是决定注射剂质量、安全性的关键因素之一。现将对该类辅料功能性指标与注射剂质量、安全性关系的研究简介如下:321注射用增溶性辅料的质量控制现状药典要求“注射剂所用原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求”。相关指导原则指出，“对于注射剂中有使用

11、依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。 必要时还应进行相关的安全性试验研究”。2010年版中国药典第二部正文收载了 132个药用辅料，“类别”项明确标识“增溶剂”的辅料品种只有8个,分别为大豆磷脂、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂、硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、蔗糖硬脂酸酯等，均无注射用标准。因此，研究建立符合注射剂 （特别是中药注射剂）要求的注射用增溶性辅料的质量标准体系，显得尤为迫切。322注射用增溶性辅料的增溶功能与安全性研

12、究课题组选用中药部颁标准中8种中药注射液的难溶成分为增溶对象，考察了四类增溶性辅料对其增溶效果，测定结果见表2,所用增溶性辅料包括：胶束增溶剂，吐温80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯（35）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15）:潜溶剂，聚乙二醇400、聚乙二醇300、丙二醇；助溶剂：葡甲胺；包合增溶，羟丙基倍他环糊精。同时，对上述辅料进行了溶血性试验和肌肉刺激性试验。表2 8种增溶性辅料对8种有效成分的增溶结果中药注射剂成分类别药效浓度有效增溶辅料HP- 3 -CD、吐温 80、 80 130补骨脂注射液补骨脂素香豆素类HS15 RH-

13、40、聚氧乙烯g/mL35蓖麻油银黄注射液/清开黄苓苷黄酮类 5 mg/mL无灵注射液HP- 3 -CD、吐温 80、健骨注射液柚皮素黄酮类 50 1 g/mLHS15 RH-40、聚氧乙烯35蓖麻油复方当归注射液阿魏酸黄酮类 15 1 g/mL均可当归寄生注射液阿魏酸黄酮类 0.8 1 g/mL均可肿节风注射液反丁烯二酸有机酸类 30 1 g/mL均可香丹注射液橙花叔醇挥发油类2 1 g/mL均可红茴香注射液芦丁黄酮类 4.0 mg/mL无穿心莲注射液穿心连内酯二萜内酯类2.5 mg/mL无结果显示，吐温 80、聚氧乙烯 (35) 氢化蓖麻油、聚氧乙烯 (40) 氢化蓖麻油和 Solutol

14、 HS15等非离子型表面活性剂的胶束增溶较好，而PEG3O0 PEG400和丙二醇等潜溶剂的增溶效果较差，聚乙二醇 300及丙二醇均显示出低毒性的特征，而Solutol HS15 无论是致溶血或 致肌肉损伤均相当明显， 安全性较低， 增溶性辅料存在增溶效果与安全性负相关的现象， 体原因有待进一步研究分析。注射剂的质量和安全与是否添3.2.3 注射剂增溶性辅料与注射剂的安全性关系研究 加辅料、 添加辅料的种类和用量有关。 张冰等报道莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏上呼吸道发炎和胃损伤。 注性哮喘样反应， 穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、射剂毒性反应还与辅料用量有关， 孙端认为生产过

15、程中未除尽的丙二醇与葛根素注射液致急性溶血的严重不良反应相关，周永标等对国内9 个厂家两种剂型 3 种规格共 17 批样品进行考察，不同剂型的葛根素制剂毒性反应情况为葛根素注射液注射用葛根素葛根素氯化钠注射液和葛根素葡萄糖注射液， 动物毒性反应表现与丙二醇毒性反应基本相同，而未加丙二醇的其中 3 种剂型动物无异常毒性反应或较轻。3.2.5 吐温 80 功能性指标与注射剂质量、安全性的关系2006 年，含有鱼腥草、新鱼腥草素钠成分的 7 种注射液因存在严重不良反应被暂停使用。2007 年 5 月，中检所专家通过动物 (豚鼠和狗 )实验，初步证明辅料吐温 80为鱼腥草注射液的致敏源，建议生产单位从

16、效益和风险两方面考虑是否必须使用吐温 80。另有研究认为，吐温 80 不适合用作中药注射剂增溶剂，应寻找新的毒性低、增溶效果好的替代增溶剂。吐温80 相关问题已成为中药注射液研究关注的焦点。吐温 80的物化指标 据课题组调研， 不同厂家吐温 80的外观、 性状明显不同， 同一厂家不同批次间的质量相对不稳定， 这说明不同企业间的生产工艺差别较大。 以国内外具有代表性的八个生产厂家的吐温 80 产品为对象，测定其颜色、电导率、表面张力和粘度等物化参数，以SPSS统计软件进行分析，结果显示不同厂家的吐温80产品物化性质存在显著性差异， 提示物化指标可表征吐温 80 的质量， 如颜色可反映吐温 80被

17、氧化程度以及所含杂质量， 电导率可反映其游离脂肪酸含量， 表面张力可反映其酯化度， 粘度反映其酯化度和聚合度，而含量可直接反映吐温80 产品的内部化学组成成分情况及纯度。吐温 80 的功能性 测定了 11 批吐温 80样品对柚皮素的增溶量， 结果不同厂家及同厂家不同批号样品对柚皮素的增溶量存在显著性差异。吐温80 对八种难溶中药成分(穿心莲内酯、黄芩苷、芦丁、补骨脂素、五味子醇甲、柚皮素、阿魏酸、橙花叔醇)都具有增溶能力， 但增溶效力差异较显著， 其中对长链难溶中药成分增溶适宜性强， 而对无长链的并环难溶中药成分的增溶效果一般。吐温 80 安全性与产品质量的关系致敏性：涂家生等参照欧洲药典 (

18、EP5.4) 质量标准，检测拟合得到了 4 种吐温 80的综合质量指数，比较了其最低致敏剂量和过敏反应的严重程度，结果显示 4种吐温 80 的综合质量指数与其最低致敏剂量呈正相关，与过敏反应的严重程度呈负相关。该研究提示，吐温 80 致敏性并不完全是由于产品本身所引起，而与产品质量，特别是与杂质含量密切相关，提高产品质量能够显著提高其安全性。类过敏反应：涂家生等通过 3-氨基己糖苷酶释放试验，考察不同厂家和级别的吐温80 对肥大细胞RBL-2H3的直接刺激作用，结果表明，不同来源吐温80均可直接刺激RBL-2H3细胞脱颗粒,释放3 -氨基己糖苷酶，不同来源吐温80致RBL-2H3细胞释放3 -

19、氨基己糖苷酶的量有一定差异，可能由其制备工艺、产品质量差异引起。 溶血性和刺激性： 有研究表明，不同来源吐温 80 对家兔红细胞溶血性和对骨骼肌细胞 L6 刺激性结果存在差异性。吐温 80功能和安全关系： 课题组认为现有对吐温 80 的研究报道，只能代表研究的具体产品，而产品来源及质量对研究结果影响极大。课题组对优化工艺后的吐温80 质量进行了分析，结果其药典要求的各项指标较优化前提高。对吐温进行成分分离，得若干组分，其中少量成分表现出较大毒性，而该成分对增溶能力影响不大，这提示吐温80 溶血部分可能为其所含杂质，而非主成分。 笔者认为，应结合药理和分析手段，进一步深入研究注射用吐温 80，以

20、尽快合成可供注射用、安全性高、增溶性好的产品，并建立其质量标准；为注射剂提供安全、有效、可控的注射级药用辅料。3.2.6 吐温 80与注射剂安全性 课题组前期以增溶性药用辅料为研究对象， 以香丹注射液、 银黄注射液、 生脉注射液、清开灵注射液等中药注射剂为模型药物，针对中药注射剂存在的不良反应、疗效及澄明度等几大问题， 从成分到复方， 从原料药到制剂，进行系统的符合中药特点增溶性辅料的筛选与评价。 如生脉注射液的研究从安全性角度出发， 以溶血率为主要评价指标， 采用分光光度法测定生脉注射液 ( 不含增溶辅料 ) 、增溶性辅料及其二者不同配比样品的溶血率。结果生脉注射液自身无溶血作用，增溶性辅料

21、吐温80、PEG400、PEG600泊洛沙姆188溶液均无溶血作用，吐温20不同浓度溶液均有溶血作用出现，吐温20、PEG4O0 PEG6O0泊洛沙姆188与生脉注射液的不同配比均有溶血现象发生，吐温80与生脉注射液高浓度配比(0.75%1% )时有溶血现象发生，而在浓度0.1%0.5%安全性较好，提示可作为生脉注射液增溶辅料使用。4. 结语注射用辅料是构成注射剂的重要组成部分， 其功能与注射剂的安全性、 有效性、稳定性、顺应性等质量关系十分密切。 由于注射剂的特殊给药途径， 相对于其他剂型， 注射用辅料的 质量及合理使用显得尤为重要。 笔者认为对于注射用辅料的选用， 应在保证其安全性的前提 下，寻找适宜的辅料品种， 并确定最佳的用法用量， 以寻求其功能性和安全性的最佳平衡点。而注射用辅料功能性指标的引入， 可针对性提高辅料产品的质量， 促进其在注射剂中的合理选用，以实现注射剂处方的最优化，从而显著提高注射剂的质量及用药安全。参考文献杨明主编 . 中药药剂学 M. 上海：上海科学技术出版社， 2008： 郑俊民主编 . 药用高分子材料 M. 北京：中国医药科技出版社， 国家药典委员会 编. 中国药典( 2010 年版，二部) S. 北京：1234137-144.5678陈