脑卒中后骨密度变化和骨质疏松症（综述）

1、脑卒中后骨密度变化和骨质疏松症（综述）摘要卒中后偏瘫患者易并发骨密度下降、骨量丢失，常常以偏瘫侧明显。其可能机制包括肢体瘫痪后肌肉收缩力下降、运动减少，使骨骼局部载荷对骨细胞的刺激量下降，导致破骨性骨吸收增强而骨形成抑制；另外，还与患者营养不良及阳光照射不足导致维生素D缺乏有关。骨密度的下降程度与患者的运动功能和日常生活自理能力（ADL）相关。其诊断主要依靠骨密度检查，迄今为止,双能X线骨吸收测量仪仍是临床诊断骨质疏松症的金标准。干预措施包括合理饮食、足量补充钙剂和维生素D、充足的阳光照射；二膦酸盐类、降钙素、活性维生素D等药物的使用，以及康复治疗。其中卒中后早期一次性静脉注射Zoledron

2、ic acid是最具前景的干预措施。关键词卒中；骨密度；骨质疏松；二膦酸盐；综述脑卒中与心血管病、恶性肿瘤构成人类的三大致死病因，并第一位致残疾病。特别是在我国，脑血管疾病的发病率、致残率及死亡率均高居前列，是临床的常见病、多发病。脑卒中患者骨代谢常常发生改变，导致骨量减少甚至骨质疏松症,使肢体骨折风险加大。如果发生骨折，会严重影响患者的功能恢复和生活质量，使患者的残疾加重，大大增加患者死亡率，并加重家庭和社会的经济负担。现就脑卒中后骨密度(Bone density)变化和继发性骨质疏松症（Secondary 0steoporosis）的研究进展作一综述。1 卒中后骨质疏松症的病因和病理机制脑

3、卒中后骨质疏松症的病理机制仍未十分明确。多数人认为系破骨细胞的募集受到刺激使骨吸收增加，而成骨细胞的募集受到抑制致骨形成减少。其具体病因和可能机制大致如下。1.1 肢体瘫痪、运动减少是患侧骨量丢失的最主要原因。 卒中后患者偏瘫侧肢体失去神经支配，肌肉瘫痪无力，运动减少，负重能力下降，相应的对骨骼的力学刺激减少，导致骨骼所受载荷降低。骨骼的局部载荷对骨细胞的影响巨大，骨的构筑及性能随载荷而发生变化，力学因素和骨的构筑及其生物学存在反馈关系郭世绂，罗先正，邱贵兴，等主编. 骨质疏松基础与临床M.天津: 天津科学技术出版社2001.。多个研究Pang MY, Eng JJ. Muscle stren

4、gth is a determinant of bone mineral content in the hemiparetic upper extremity: Implications for stroke rehabilitationJ. Bone , 2005,37:103111.， Bainbridge NJ, Davie MW, Haddaway MJ. Bone loss after stroke over 52 weeks at os calcis:influence of sex, mobility and relation to bone density at other s

5、itesJ. Age and Ageing, 2006,35(2): 127132.， Beaupre GS, Lew HL. Bone-Density Changes After StrokeJ. Am J Phys Med Rehabil, 85(5):464-472.的结果均发现，脑卒中患者偏瘫侧上、下肢的骨密度下降、骨量丢失。脑卒中患者出现偏瘫时，由于骨组织失去了机械应力的作用，破骨细胞活性增强，骨组织被吸收，而容易患骨质疏松症。Pang MY等2的研究提示晚期卒中患者偏瘫侧上肢的骨量与相应肢体所含瘦体组织(Lean mass，LM)量及肌肉力量密切相关，提示患肢肌肉发达程度和力量强弱

6、是影响骨量的重要因素； Bainbridge等3的研究发现，卒中八周内的运动功能评分是患者一年后下肢骨密度的主要预测因素；JrgensenJrgensen L, Jacobsen BK, Wilsgaard T, et al. Walking after stroke: Does it matter? Changes in bone mineral density within the first 12 months after stroke: A longitudinal studyJ. Osteoporos Int 2000;11:381387.和Ramnemark A等学者Ramnema

7、rk A, Nyberg L, Lorentzon R, et al. Progressive hemiosteoporosis on the paretic side and increased bone mineral density in the nonparetic arm the first year after severe strokeJ. Osteoporos Int 1999,9(3):269275. 的研究均发现患者股骨近端骨密度变化与患者的活动状况密切相关，提示脑卒中后早期缺乏活动和负重是骨量下降的重要影响因素。Ikai等人Ikai T，Uematsu M，Eun SS，

8、et al. Prevention of secondary osteoporosis postmenopause in hemiplegiaJA m J Phys Med Rehabil,2001, 80(3)：169-174.的研究显示，在较低的日常生活自理能力组的患者，其患肢的骨密度下降程度比较高者组明显；Yavuzer等Yavuzer GAtaman SSuldur Net al. Bone mineral density in patients with strokeJInt J Rehabil Res,2002,25(3):235-239.的研究发现患肢的骨丢失量与运动功能损伤程度

9、和日常生活自理能力有相关性，二者是影响骨密度的决定因素。JrgensenJrgensen L, Jacobsen BK. Functional Status of the Paretic Arm Affects the Loss of Bone Mineral in the Proximal Humerus after Stroke: A 1-Year Prospective StudyJ. Calcif Tissue Int, 2001,68(1):1115.进一步指出，患侧上肢的骨密度下降主要与缺乏肌肉的收缩力有关，而对下肢骨密度的影响，除了肌肉的收缩力外，负重、行走时地面作用力可能扮演更

10、重要的角色。1.2骨代谢的内分泌因素 骨密度的变化除了局部载荷和肌肉收缩力以外，还与全身内分泌变化有关。在脑卒中后骨质疏松症的发病机制中，同样要考虑到内分泌因素1。日本学者Sato等Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, et al. Risedronate therapy for prevention of hip fracture after stroke in elderly womenJ. Neurology,2005,64(5):811816.，Sato Y, Maruoka H, Oizumi K, et al. Vitamin D deficiency and

11、osteopenia in the hemiplegic limbs of stroke patientsJ. Stroke,1996,27(12):21832187.，Sato Y, Kaji M, Honda Y, et al. Abnormal calcium homeostasis in disabled stroke patients with low 25-hydroxyvitamin D. Bone,2004,34(4):710715.的研究结果提示，脑卒中后患者发生骨质疏松，除了与上述的废用和机械刺激减少有关外，还与患者营养不良及由于活动量减少、缺乏阳光照射，导致维生素D不足或

12、缺乏，特别在晚期（病程1年）的脑卒中患者当中更是如此Sato Y, Kuno H, Asoh T, et al. Effect of immobilization on vitamin D status and bone mass in chronically hospitalized disabled stroke patientsJ. Age and Ageing, 1999,28(3): 265-269.。脑卒中患者由于活动减少而导致血钙升高，高血钙抑制PTH的分泌及1,25(OH)2D3的合成13。1,25(OH)2D3不足或缺乏在临床常引起骨软化，其特征是骨基质产生减少，骨形成下降，

13、骨骼不能矿化或者矿化不充分，骨的机械性能相应减弱。虽然维生素D的缺乏不能完全解释卒中后“区域性”骨质疏松症的发生，但Sato等12仍然强调应该检测每位卒中后老年患者的维生素D水平，因为维生素D缺乏在老年患者中是非常普遍的。脑卒中合并骨质疏松症是多因素的，除与上述因素有关外，还与脑卒中患者的病程Sato Y, Maruoka H, Honda Y, et al. Development of osteopenia in the hemiplegic finger in patients with strokeJ. Eur Neurol,1996,36(5):278-283. 、口服抗凝药物如华法

14、令Sato Y, Honda Y, Kunoh H, et al. Long-term oral anticoagulation reduces bone mass in patients with previous hemispheric infarction and nonrheumatic atrial fibrillationJ.Stroke,1997,28(12):23902394.、抗惊厥药 Ohishi T, Kushida K, Takahashi M, et al. Analysis of urinary pyridinoline and deoxypyridinoline

15、in patients undergoing long-term anticonvulsant drug therapyJ. Eur Neurol,1996,36(5):300302.有关。当然，影响骨量的其他因素Beaupre GS, Lew HL. Bone-Density Changes After StrokeJ. Am J Phys Med Rehabil,2006,85(5):464-472.，比如遗传、性别、年龄、体重指数、妇女绝经年限、高血压、糖尿病以及生活方式及饮食习惯，如吸烟、酗酒、饮茶等也会影响患者的骨健康。2 临床表现2.1 症状和体征 脑卒中合并骨质疏松症者，除了脑卒

16、中的神经系统表现，如感觉、运动障碍外，在疾病的早期，骨量丢失常常“静悄悄”的发生而不会表现出任何临床症状和体征。随着病情的发展可能会出现非特异性的乏力、易于疲劳。疼痛常常是骨质疏松症的常见症状之一，其特点为持续性钝痛，部位多见于患侧肩部，晚期下肢痛较明显，用止痛药物难以缓解，严重者在轻微外力甚至无外力作用下发生骨折。2.2 骨密度变化 偏瘫患者的骨密度变化有明显的部位差异，骨量丢失主要发生在偏瘫侧，故有人将此种骨质疏松症称为“偏侧骨质疏松症”6。有大量的文献研究17报道了卒中后骨密度的变化情况，但其中大部分为横断面研究17。现将几个前瞻性临床研究结果介绍如下。Ramnemark等6应用双能X线

17、骨密度仪前瞻性地观察18名脑卒中患者发病后第1，4，7，12月时上、下肢、头和脊柱部位骨密度的变化，发现在基线时，患者的全身骨密度与同年龄组的人相比是正常的，但此时患侧的骨密度比健侧显著降低4.8%；在一年内，头和脊柱的骨密度无变化，而全身骨密度下降了2.0%（P0.05），下降最明显的部位是患侧的肱骨和股骨近端，分别降低了17.4%和12.2%；双侧下肢骨密度在一年内均有下降，而以患侧明显。有意思的是，一年内健侧桡骨中段骨密度显著升高5.8%，作者推测可能与健侧的活动量增加及骨矿物在体内再分布有关。而在一般的老年人群中，每年骨密度的下降率大约是1-1.5% Ensrud KE, Palerm

18、o L, Black DM, et al. Hip and calcaneal bone loss increase with advancing age: longitudinal results from the Study of Osteoporotic FracturesJ. J Bone Miner Res，1995，10（11）:17781787.， Jones G, Nguyen T, Sambrook P, et al. Progressive loss of bone in the femoral neck in elderly people: longitudinal fi

19、ndings from the Dubbo Osteoporosis Epidemiology StudyJ. BMJ 1994;309:6915.。挪威学者5观察了发病一年内脑卒中患者股骨近端骨密度变化，发现17名起始不能行走的患者患侧骨密度下降10，健侧下降5；23名起始时即能行走的患者，只有患侧的骨密度下降了3，健侧无明显变化，并且发现在发病后最初7个月内骨密度下降更显著。Jrgensen等9还前瞻性观察了25例偏瘫患者发病后一个星期、2个月、7个月和一年时的肱骨近端的骨密度变化情况：患侧下降明显，而健侧无变化；发病时上肢完全瘫痪者骨密度下降27%，而重、中度瘫痪者下降11%，无或轻度瘫

20、痪者无明显变化，说明患侧上肢骨密度下降也与瘫痪程度有关。Jrgensen等Jrgensen L, Crabtree NJ, Reeve J, et al. Ambulatory level and asymmetrical weight bearing after stroke affects bone loss in the upper and lower part of the femoral neck differently: Bone adaptation after decreased mechanical loadingJ. Bone,2000,27(5):701707.进一步观察

21、了40例患者一年内股骨颈上部和下部（沿股骨颈的中轴将股骨颈分为上下两部）的骨密度变化差异,发现患侧股骨颈下部的骨密度下降更明显，测定股骨颈下部的骨密度比检测整个股骨颈的骨密度能更好的估计步态和负重对骨密度的影响。最近，有人Worthen LC, Kim CM, Kautz SA, et al. Key characteristics of walking correlate with bone density in individuals with chronic strokeJ. J Rehabil Res Dev，2005,42(6):761-768.采用骨密指数（Bone Density

22、 Index）定量计量人体运动对骨骼产生机械刺激量的大小。此指数能综合反映诸如地面作用力和每天的步行数等直接影响骨重塑的指标，所以比以前常用的反映患者功能或活动水平的量表能更好的观察机械刺激量与骨密度变化的关系，并能准确预测骨密度的变化。不论在理论，还是从计算上，它均能模拟已被广泛证实的Wolff的骨重塑理论：机械刺激能影响皮质骨的几何构型和松质骨骨密度。3 诊断骨质疏松症使骨量减少,骨脆性增加,骨折风险增大。这一过程是逐渐发生的,早期常无临床症状,中晚期可能出现疼痛、身长缩短、骨骼变形、骨折等。目前临床诊断骨量丢失的可靠、无创、简便的方法是进行骨密度检查Cummings SR, Bates

23、D, Black DM. Clinical Use of Bone Densitometry:Scientific ReviewJ. JAMA.2002,288(15):1889-1897., Miller PD. Bone mineral density-clinical use and applicationJ. Endocrinol Metab Clin North Am, 2003,32(1):159-179,.。迄今为止,临床诊断骨质疏松的金标准仍是双能X线骨吸收测量仪(Dual Energy X Ray Absorptiometry, DEXA) 测定的骨密度 Kanis JA,

24、Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation J. Osteoporos Int, 2000, 11(3):192202.。根据WHO的定义Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal oste

25、oporosis: synopsis of a WHO report.WHO Study GroupJ. Osteoporos Int, 1994(4):368381.，以年轻、健康白人女性的股骨近端和腰椎的DEXA所测得的BMD值为标准，正负1个标准差(standard deviation, SD)之内为正常范围，低于标准值1-2.5个SD为骨量减少(osteopenia)，低于2.5个SD以下为骨质疏松，若同时合并有1处或多处骨质疏松性骨折则为严重的骨质疏松。对于绝经后的白人女性而言,BMD值每降低1个SD,则骨折的危险性增加50%-100%。因为有关男性的BMD值及骨折阈值方面的数据资料

26、缺乏,目前,上述标准暂时也适用于男性。除了腰椎和髋关节DEXA外,还有许多无痛、无创的方法可用于评定骨量。比较常用的有四肢DEXA(peripheral DEXA)、单能X线骨吸收仪(Single Energy X Ray Absorptiometry, SEXA)、定量CT(Quantitative Computed Tomography, QCT)、定量超声(Quantitative Ultrasound, QUS)等。Watanabe等Watanabe Y. An assessment of osteoporosis in stroke patients on rehabilitatio

27、n admissionJ.Int J Rehabil Res. 2004,27(2):163-166.报道83例脑卒中患者中40合并骨质疏松；国内的何静杰等何静杰，张蕴忱，崔利华，等.偏瘫患者继发性骨质疏松的探讨J.中华物理医学与康复杂志, 2003;25(2)：112-114.对康复期脑卒中患者的横断面研究显示，偏瘫后3-6个月骨质疏松发生率最高，达44.4%，9-12 个月骨质疏松发生率最低，为21.1，全部156例患者骨质疏松发生率为30.8。此外，X线检查及骨代谢的生化指标等也可了解骨代谢状况并辅助诊断骨质疏松症。4 预防和干预措施4.1预防 最基本的预防原则为合理饮食、适量补充钙剂和

28、维生素D以及充分的阳光照射。骨的生长发育及健康状态的维持需要多种营养成分,如蛋白质、钙、磷、维生素D、维生素C、维生素K、锌、锰、铜等。特别是适当地补充钙和维生素D制剂可增强抗骨质疏松药物的作用。正如上文所强调的，脑卒中的早、中、晚期患者均存在25-OHD3缺乏。故在临床上，对大多数缺乏维生素D的脑卒中患者来说，每天应补充800-2000U/d维生素D和钙剂，并且，每周3次，每次15分钟阳光照射即可满足人体对维生素D的需求。Sato YSato Y, Metoki N, Iwamoto J, et al. Amelioration of osteoporosis and hypovitamin

29、osis D by sunlight exposure in stroke patientsJ.Neurology, 2003,61(3):338342.观察了阳光照射对缺乏维生素D的老年脑卒中患者的骨密度和骨折的影响。一年后，129例规律接受阳光照射（实验组）者骨密度增加了3.1，而129例无阳光照射（对照组）者骨密度下降了3.3%（P0.0001）；同时，实验组25-OHD3增加了四倍。发生患侧髋部骨折者，实验组有1例，而对照组有6例。显示老年脑卒中患者接受规律的阳光照射可以通过增加血清25-OHD3水平而增加骨密度。4.2 药物治疗 骨量减少是卒中的并发症，在基本预防措施的基础上出现了骨

30、量减少或骨质疏松症，则应给予抗骨质疏松症治疗以减少继发性骨折的发生危险。抗骨质疏松症的药物主要分为两类:骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，前者包括二膦酸盐、激素替代疗法(HRT)、选择性雌激素受体调节剂(SERM,如雷洛昔芬)和降钙素等4类,这些药物具有抑制骨吸收、间接增加骨量的作用；后者包括氟化物、生长激素、PTH1-34、VitD3等,具有促进骨形成和成骨细胞分泌胶原及基质,并加强基质矿化等作用。近年发现,他汀类制剂及锶盐类均有促进成骨的作用。针对脑卒中后骨质疏松的治疗，临床应用最多的药物是二膦酸盐类。4.2.1 二膦酸盐类药物分口服和静脉二种。三个临床研究Sato Y, Asoh T, Kaj

31、i M, et al. Beneficial effect of intermittent cyclical etidronate therapy in hemiplegic patients following an acute strokeJ. J Bone Miner Res, 2000,15(12):24872494.,Ikai T, Uematsu M, Eun SS, et al. Prevention of secondary osteoporosis postmenopause in hemiplegiaJ. Am J Phys Med Rehabil,2001,80(3):1

32、69174.,Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, et al. Risedronate therapy for prevention of hip fracture after stroke in elderly womenJ. Neurology, 2005,64(5):811816.已经验证了在卒中急性期口服二膦酸盐类药物对骨量丢失的保护作用。在其中一个包括了98例患者的随机双盲安慰剂对照为期一年的研究中29，口服依替膦酸盐（Etidronate）组患侧手指的骨密度下降2.3，同时1,25(OH)2D升高62.2；而安慰剂组骨密度下降4.8，1,25(OH)2D3下降

33、12.4。Ikai等30在卒中6个月内的绝经后妇女中开展的口服依替膦酸盐（Etidronate）的临床研究显示，口服两周药物实验组患者3个月后ADL较低者骨密度比ADL较高者下降明显；在未服药物的对照组，低ADL患者患侧股骨颈骨密度三月内下降了9.6，明显比实验组中较低ADL患者下降得多（4.0）。Sato等31在老年卒中女性中进行的随机双盲安慰剂对照临床研究，前瞻性观察一年内髋部骨折发生率。187例口服一年利塞膦酸盐(risedronate)的实验组患者中只有一例发生患侧髋部骨折，而安慰剂组187例患者中有7例患者发生患侧髋部骨折（P0.036；OR=7.0），两组第二掌骨的骨密度分别升高1

34、.5和下降4.9；同时，反映骨吸收的指标尿DPD在实验组明显下降了53.4%，而对照组升高35.8%。提示卒中后早期口服利塞膦酸盐可以增加老年女性患者的骨密度并有效预防髋部骨折。由于二膦酸盐类药物口服剂型对消化道黏膜的刺激，口服时对患者的体位、时间及饮水量等均有严格要求，而导致骨质疏松患者长期口服治疗的依存性差。有人Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral densityJ. N Engl J Med,2002

35、,346(9):653-361.在绝经后低骨量患者中开展了静脉注射 zoledronate的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究。在为期一年的观察中，五种不同用药方法的治疗组（三组每3个月分别给予0.25 mg、0.5 mg、1.0mg*4次治疗，一组4 mg/年*1次，另一组每半年2mg*2次）患者的骨密度较安慰剂组变化程度相仿，腰椎骨密度提高4.3%-5.1%（P0.001），而股骨颈骨密度提高3.1%-3.5%（P0.001），五组治疗组患者骨吸收指标较对照组均明显下降，骨密度和骨形成指标均显著改善。与一般绝经后患者相比，在脑卒中的早期卧床患者中使用口服二膦酸盐制剂受到更大的限制，因为有部分患者

36、存在吞咽困难，且卧位或半坐位口服二膦酸盐类药物会加重对消化道粘膜的刺激。近年发展的静脉用制剂也扩大了在抗卒中后骨质疏松的用药途径和适应证范围。Poole等Poole KE, Loveridge N, Rose CM, et al. A Single Infusion of Zoledronate Prevents Bone Loss After StrokeJ. Stroke. 2007, 38(5):1519-1525, Epub 2007 Mar 29.设计了随机双盲安慰剂对照研究，观察一次性静脉注射zoledronate对一年后患者骨密度的影响，两组患者均补充维生素D和钙剂。一年后，安慰

37、剂组13例患者患侧髋部骨密度下降5.5，健侧下降2.7，而治疗组14例患者中患侧髋部骨密度无变化，健侧升高1.0%，显示卒中后急性期单次静脉注射zoledronate可以对一年后髋部骨量有显著性的保护作用。4.2.2 降钙素 降钙素是由甲状腺C细胞分泌的一种多肽，可直接作用于破骨细胞上的受体，抑制破骨细胞的活性和成熟，减少破骨细胞的数量，从而具有抑制骨吸收，减少骨钙的释放，降低骨量丢失的作用。解旭东等解旭东，冀凤云，汪明慧，等。鲑鱼降钙素、维生素D3与碳酸钙对老年脑卒中患者骨钙代谢的影响J。中国实用神经疾病杂志，2006，9（1）：13-15。，解旭东，冀凤云，汪明慧，等。蛙鱼降钙素、维生素D

38、3和碳酸钙联合应用对老年脑卒中患者肢体瘫痪后骨质疏松的预防J。中国临床康复，2005，9（33）：10-12。联合应用鲑鱼降钙素、维生素D3 与碳酸钙治疗，发现能明显改善老年脑卒中偏瘫患者骨、钙代谢异常，并且可明显增加患者第1腰椎、双侧股骨颈、双侧桡骨的骨密度，预防老年脑卒中患者肢体瘫痪后骨质疏松症的发生。4.2.3 活性维生素D 缺乏活性维生素D，即1,25(OH)2D3可能在脑卒中诱导的骨量丢失中也扮演着重要角色Sato Y, Asoh T, Kondo I, et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Hip Fractures Among Disab

39、led Elderly Stroke PatientsJ. Stroke, 2001,32(7):1673-1677.。1,25(OH)2D3是在肾脏由25-OHD3羟化而来。在如上所述13，脑卒中患者由于偏瘫制动、活动减少而导致血钙升高，高血钙抑制PTH的分泌及1,25(OH)2D3的合成，而导致骨密度的下降。同一研究组Sato Y, Maruoka H, Oizumi K. Amelioration of hemiplegia-associated osteopenia more than 4 years after stroke by 1 alpha-hydroxyvitamin D3 and calcium supplementationJ. Stroke. 1997,28(4):736739.进行的安慰剂对照研究结果显示：经过4.8年的观察，1,25(OH)2D3治疗组的骨丢失量和髋部骨折发生率均明显减少。4.2.4其他抗骨质疏松药物PTH1-34片断可防治骨质疏松及其继发的骨折，动物和人体实验Iida-Klein A, Hughes C, Lu SS, et al. Effects of c