葛根素注射液质量问题研究

1、葛根素注射液质量问题研究【摘要】目的：葛根素注射液的变色、pH值快速下降、过敏反映发生率高、三大质量问题严峻阻碍了该品种的生产和利用，必需加以研究解决。方式：分析了各类问题产生的缘故，确信了解决方法。结果：按新方式制备的成品，全数解决了上述质量问题。结论：改良后生产的成品质量稳固靠得住，利用加倍平安。【关键词】葛根素注射液药液变色pH值快速下降过敏反映问题研究葛根素是由中药材葛根中提取的有效成份，是一种黄酮类化合物。要紧用于：冠心病、心脑血管疾病，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋等疗效较好。制备葛根素注射液（5ml：200mg）的原料，国内利用纯度98%以上的化学合成品。几年前葛根素注射液市场异

2、样火爆,多家研发机构火速申报，几十家生产企业纷纷投产。随着成品贮存期的延长，临床利用量加大，各类问题慢慢显现，该品种又成了媒体声讨的对象。葛根素注射液的质量问题如不研究解决，该品种就不能继续生存下去。1实验药品与仪器小容量注射液生产线（通过国家GMP认证）；酸度计PPT5（北京赛德利斯）；葛根素原料药（注射级，烟台鲁银药业公司，批号：040407）；乙二胺四乙酸二钠（批号：031104）；焦亚硫酸钠（批号：031017）；活性炭（注射级,批号：040905）；丙二醇（注射级,美国陶氏化学公司，批号：040407）o2方式与结果研发处方葛根素40g、丙二醇500ml、活性炭5g,制成1000ml

3、o研发生产工艺取丙二醇500ml,升温至6575C,称取葛根素原料40g,溶于丙二醇中搅拌至全溶，取注射用水400ml加入药液中混均，按容量称取（g/v）活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，定容,测pH值,精滤分装。100,30分钟灭菌，即得。葛根素注射液存在的要紧质量问题及缘故分析贮存进程中药液变色及缘故分析葛根素注射液刚下线的成品外观为无色澄明液体或微黄色澄明液体，同批色泽均匀一致。但在贮存1个多月后有部份药支变成黄色，以后随着时刻延长变色药支显现率不断增加（当药液变成黄色时，变色的药液pH值也下降至以下）。药液部份变色致使了同批药液色泽不一致，外观性状不符合规定。分析以为：葛根素属一种黄酮类

4、化合物，能被一些23价的金属阳离子催化，发生反映，由无色的药液变成有色的二氢异黄酮类物质。注射用水，配制管线，设备，金属离子很少，内包装物安瓶不同支之间可能存在金属离子散布不均匀的个体不同，因此致使个别药支在贮存13个月内完全变成黄色，且先变色的药支变色较深。不仅金属离子催化致使变色，安瓶内的残氧量也会与葛根素发生反映。致使葛根素发生氧化，生成有色的黄酮衍生物，氧化作用是缓慢发生的，由于各个安瓶内的含氧量不同，氧化反映进程不同。因此,各药支之间产生了不一样的色差，致使了安瓶间的色差深浅不一致。贮存进程中pH值快速下降的缘故分析葛根素注射液标准规定成品pH值合格范围，研发工艺在配制时按老例将pH

5、值操纵在土中限，灭菌后下降约，贮存时先变黄的药支pH值均降至以下，6个月后其它色泽较浅的药支也下降至以下。PH值的快速下降，说明葛根素注射液药液内部没有达到稳固体系，化学反映一直在运行，各类反映产物呈酸性，造成了pH值快速下降，能够以为pH在以下药液稳固性欠佳。临床应用中过敏反映发生率较高，反映严峻及缘故分析依照国内几年间发表的资料说明，葛根素注射液临床应历时过敏反映发生率较其它注射液品种高，有时还很严峻。研发处方虽无严峻过敏反映病例显现，但过敏反映显现率也达56%。葛根是一种经常使用中药材，毒副作用小，己有几千年的应用历史，没有能致使严峻过敏反映的记载。葛根素注射液中，金属离子催化的变色反映

6、，贮存中的氧化反映所产生的各类黄酮衍生物质，应是真正的致敏物质。若是注射液中药液是一个稳固体系，不发生各类反映，少产生与主药不同的其它物质，就会降低过敏反映发生率，同时减轻过敏反映的程度。具体实施的改良方法处方、工艺改良的思路质量稳固，利用平安的药品是通过正确的处方，合理的工艺制造出来的，不是查验出来的，更不是外行能监管出来的。尽管葛根素注射液质量问题严峻，但只要通过技术改良使其药液达到一个稳固状态，就能够解决变色、pH值快速下降问题。化学反映物质生成的减少，必然能降低过敏反映的发生，使临床利用更平安。操纵部份药支变色的方法在葛根素处方中添加辅料乙二胺四乙酸二钠，做为稳固剂。用量为千分之（g/

7、v）使它与安瓶内壁分解出的微量金属离子络合，阻止金属离子对主药的催化变色反映发生。在葛根素处方中添加辅料焦亚硫酸钠，做为抗氧剂，阻止主药的氧化反映进程，使药液最终成为一个稳固的体系。操纵pH值快速下降的方法合理的确信焦亚硫酸钠的加入量。药剂学中焦亚硫酸钠的利用量为2%。3%。若是抗氧剂加入量大，会使药液在贮存进程中pH值波动加大，无益于稳固体系的形成。如抗氧剂加入量不足，阻止不了氧化反映进程，仍可生成黄酮衍生物质，产生过敏反映，色差等问题。通过实验挑选，加入量确信为。，现在体系最稳固。药液在贮存期二年内始终为无色。如抗氧剂采纳亚硫酸氢钠，药液那么为微黄色。适当上调pH值葛根素pH值操纵目标，成

8、品贮存二年后pH值应高于，尤其考虑到抗氧剂加入后，抗氧剂与氧气反映可生成酸性物质，因此决定上调pH值至上限。贮存中使成品在弱酸条件下小幅波动。操纵过敏反映的方法抗氧剂络合稳固剂的利用使变色反映取得操纵，药液再也不变色。使pH值稳固主药葛根素分解成其它过敏物质的机遇大大减少了,过敏反映会随之降低，过敏反映的程度会随之减弱。研究结果改良后的处方葛根素40g,丙二醇500ml,EDTA-二钠，焦亚硫酸钠，活性炭5g,制成1000ml。改良后的生产工艺取丙二醇500ml,加水200ml,升温至65c左右，称取葛根素40g,溶解完全，另取100ml水，加入焦亚硫酸钠,EDTA-二钠搅拌至全溶后，加入药液中，混匀。加入活性炭，搅拌吸附30分，过滤脱炭，定容，调剂pH值至之间，精滤分装，100C,30分钟灭菌，即得。改良后的成品与研发成品问题指标对照观看将研发工艺生产的成品及其产生部份变色，pH值下降，过敏反映问题指标与改良工艺后的成品这三项指标做一对照观看，结果见表1。表1葛根素研发成品与改良后成品问题指标对照（三批综合）3讨论药品研发单位工业生产体会不足，通过市售药品成份的测定来反推