肝X受体抗动脉粥样硬化作用研究进展

1、心血管病学进展2010年第31卷第2期 AdvCardiovascDis,March2010,Vol.31,No.2regulatorysubunitB56alphaandcausingCaMKÒ-dependenthyperphosphory-lationofRyR2J.CircRes,2009,104(4):514-521.26 YangB,LinH,XiaoJ,eta.lThemuscle-specificmicroRNAmiR-1regulatescardiacarrhythmogenicpotentialbytargetingGJA1andKCNJ2J.NatMed,200

2、7,13(4):486-491.27 WangS,AuroraAB,JohnsonBA,eta.lTheendothelia-lspecificmicroRNAmiR-126governsvascularintegrityandangiogenesisJ.DevCel,l2008,15(2):261-271.28 BonauerA,CarmonaG,IwasakiM,eta.lMicroRNA-92acontrolsangiogenesisandfunctionalrecoveryofischemictissuesinmiceJ.Science,2009,324(5935):1710-1713

3、.29 JiR,ChengY,YueJ,eta.lMicroRNAexpressionsignatureandantisense-me-diateddepletionrevealanessentialroleofmicroRNAinvascularneointimalle-sionformationJ.CircRes,2007,100(11):1579-1588.30 LiuX,ChengY,ZhangS,eta.lAnecessaryroleofmiR-221andmiR-222invascularsmoothmusclecellproliferationandneointimalhyper

4、plasiaJ.Circ#305#Res,2009,104(4):476-487.31 WangXH,QianRZ,ZhangW,eta.lMicroRNA-320expressioninmyocardialmicrovascularendothelialcellsanditsrelationshipwithinsulin-likegrowthfac-tor-1intype2diabeticratsJ.ClinExpPharmacolPhysio,l2009,36(2):181-188.32 EsauC,DavisS,MurraySF,eta.lmiR-122regulationoflipid

5、metabolismre-vealedbyinvivoantisensetargetingJ.CellMetab,2006,3(2):87-98.33 NakanishiN,NakagawaY,TokushigeN,eta.lTheup-regulationofmicroRNA-335isassociatedwithlipidmetabolisminliverandwhiteadiposetissueofge-neticallyobesemiceJ.BiochemBiophysResCommun,2009,385(4):492-496.34 PoyMN,EliassonL,Krutzfeldt

6、J,eta.lApancreaticisle-tspecificmicroRNAregulatesinsulinsecretionJ.Nature,2004,432(7014):226-230.收稿日期:2009-06-30 修回日期:2009-09-25肝X受体抗动脉粥样硬化作用研究进展朱 锦 综述 孙建辉 审校(江苏省常州市第一人民医院心内科,江苏常州213003)ProgressinAntiatheroscleroticEffectsofLiverXReceptorsZHUJin, SUNJian-hui摘要: 肝X受体属于核受体家族成员,通过与视黄醇类X受体结合形成异二聚体,刺激靶基因

7、的表达。其内生性配体为氧化甾醇和胆固醇生物合成途径的中间产物。肝X受体作为胆固醇和脂肪酸代谢的调节者,在脂质代谢中起关键的调控作用。研究发现,肝X受体信号通路在动脉粥样硬化发展中起重要作用。在小鼠模型中,合成的肝X受体激动剂可抑制动脉粥样硬化的发展,其效应可能是源于对相关代谢和炎症基因表达的调控。这使肝X受体成为研究治疗动脉粥样硬化理想的靶基因。关键词: 肝X受体;动脉粥样硬化;胆固醇逆转运Keywords:liverXreceptor;atherosclerosis;reversecholesteroltransport动脉粥样硬化是一类血管病变,其特征为动脉壁的脂质沉积。病变的发生和发展受

8、多种因素调节:脂质代谢紊乱、血小板功能异常、慢性炎症等。肝X受体(liverXreceptors,LXRs)可通过调节脂质代谢,抑制炎症基因表达,发挥抗动脉粥样硬化作用。1 肝X受体概述LXRs属于核受体家族成员,1994年由人类肝脏的cDNA文库克隆获得,因为当时天然配体未知,被称为孤受体。人体中的LXRs有两种,LXRA和LXRB,分别定位于11号染色体的短臂(11p11.2)和19号染色体的长臂(19q13.3),两者具有约80%的氨基酸序列同源性及共同的内生性配体。但两者分布不同,LXRA主要分布于肝脏、脂肪组织、肾、脾、小肠和巨噬细胞,而LXRB在身体各组织中几乎均有表达。LXRs分

9、子结构包含四个域。(1)一个氨基末端刺激转录的非配体依赖性功能激活域(activationfunctiondomain,#306#心血管病学进展2010年第31卷第2期 AdvCardiovascDis,March2010,Vol.31,No.2AF-1);(2)一个DNA结合域(DNAbindingdomain,DBD),高度保守,包含两个锌指结构,结合于靶基因DNA发挥调节作用;(3)疏水的配体结合域(ligandbindingdomain,LBD)参与配体结合及受体本身形成二聚体;(4)羧基末端配体依赖性的转录激活域(activa-tionfunctiondomain,AF-2)。大多数

10、LXRs蛋白分布在细胞核中,与视黄醇类X受体(retinoidXreceptors,RXRs)结合形成异源二聚体,结合于靶基因启动子的LXR反应元件(LXRre-sponseelements,LXRE),调节靶基因的转录,发挥生物学效应。LXR/RXR属兼容性异源二聚体,即它可被LXR或RXR的配体中任何一种所激活。当缺乏配体时,LXRs位于核内,与辅阻抑物形成复合物,以非激活状态结合于DNA,抑制转录。与配体结合后,可导致受体的构象改变,辅阻抑物的解离,辅激活物取代结合后激活靶基因的转录。LXRs为配体依赖性核受体,与相应的配体结合后才能被活化。氧化甾醇是LXRs的天然配体,包括24(S),

11、25-环氧胆固醇,22(R)-羟基胆固醇,24(S)-羟基胆固醇等,非氧化甾醇类配体包括胆固醇生物合成的中间产物。化学合成的非甾醇类LXR激动剂有T0901317和GW3965等。1Mitro等研究发现葡萄糖和葡萄糖-6-磷酸盐能激活LXRA和LXRB,而其他单糖无此效应,喂饲葡萄糖的小鼠,肝脏和小肠内的LXRs靶基因的上调,这证明,葡萄糖也是LXRs的生理性配体,说明LXRs也是葡萄糖的感受器。除了天然及人工合成的配体外,近来Zhu等2porterA1,ABCA1)和ATP结合盒转运子G1(ATP-bindingcassettetransporterG1,ABCG1)参与胆固醇逆转运的第一步

12、,由胞浆膜向细胞外受体的转运。细胞内胆固醇含量增加导致氧化甾醇生成增加,氧化甾醇激活LXRs后调控这些转运子的表达刺激胆固醇的外流,这一反馈机制保证了体内胆固醇量的恒定4。ABCA1和ABCG1在巨噬细胞中高表达,通过转移过量的胆固醇阻止泡沫细胞的形成。LXRs激动剂通过作用于体内和体外的ABCA1和ABCG1基因的LXRE上调其表达,从而增加胆固醇由细胞外流。Naik等5通过体内同位素氚标记的巨噬细胞胆固醇示踪,证明了LXRs激动剂可加速巨噬细胞源性的胆固醇逆转运。LXRs调控两种脂蛋白重塑蛋白的表达:胆固醇酯转运蛋白(cholesterylestertransferprotein,CETP

13、)和磷脂转运蛋白(phospholipidtransferprotein,PLTP)。在胆固醇逆转运过程中,CETP促进胆固醇酯和三酰甘油在高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)和含有ApoB的脂蛋白颗粒中的转移。CETP在动脉粥样硬化中形成的作用尚不清楚,研究发现CETP升高血浆低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholes-tero,lLDL-C)浓度,而抑制CETP则增高HDL-C浓度,提示CETP不仅可影响HDL代谢,也可影响LDL代谢6。PLTP催化磷脂从极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VL

14、DL)和乳糜颗粒残体转运至HDL或ApoA1,天然和合成的LXRs激动剂均可上调人类和小鼠的PLTP表达。LXRs也参与调节细胞内胆固醇的分布。胆固醇在外流之前,首先从内涵体小室转运至胞浆膜。这个过程有两个载体调节,尼曼-匹克C1蛋白(Niemann-PickC1,NPC1)和C2蛋白(Niemann-PickC2,NPC2)。而LXRs激动剂可诱导两者的表达,刺激胆固醇由内涵体小室至胞浆膜的重新分布,这一过程有利于胆固7醇外流至细胞外受体。Rigamonti等研究发现,通过小片段RNA干扰分子(siRNA)抑制NPC1和NPC2的mRNA表达,可显著抑制由LXRs激动剂刺激的ABCA1依赖性

15、胆固醇外流。2.2 胆固醇代谢成为胆汁酸肝脏内胆固醇合成胆汁酸的第一个限速酶是胆固醇7A-羟化酶(cholesterol7A-hydroxylase,CYP7A1)。在大鼠和小鼠的CYP7A1启动子区均有LXRE,天然和人工合成的LXRs激动剂可上调该基因的表达。研究发现,LXRA敲除小鼠在给予高胆固醇饮食后,肝脏中胆固醇的积聚明显增加,CYP7A1的表达并不增加,胆固醇合成胆汁酸及从粪便中排泄亦不增加。与啮齿研究发现,血管的层流切应力可通过过氧化物酶体增殖物激活受体C(PPARC)甾醇27-羟化酶(sterol27-hydroxylase,CYP27)依赖方式上调LXRs及其部分靶基因的表达

16、,起到保护血管内皮细胞的作用。2 肝X受体在胆固醇代谢中的作用LXRs可调节一系列参与胆固醇吸收、转运、外流和分泌的基因表达。其激活产生效应:(1)胆固醇逆转运(RCT)刺激胆固醇从细胞内移除,转运至肝脏,合成胆汁酸排泄;(2)抑制小肠内胆固醇的吸收;(3)抑制细胞合成和摄取胆固醇胆固醇内环境稳定。2.1 胆固醇逆转运研究表明,LXRs控制胆固醇逆转运是通过以下几个机制:刺激胆固醇动员,从细胞内池向胞浆膜转移,增强了胆固醇外流至细胞外受体的效率,调控参与胆固醇外流和高密度脂蛋白重塑的脂蛋白及脂质调节酶类的表达。ATP结合盒转运子A1(ATP-bindingcassettetrans-3。从而维

17、持整个机体的心血管病学进展2010年第31卷第2期 AdvCardiovascDis,March2010,Vol.31,No.2#307#类不同的是,人类的CYP7A1基因并不含有LXRE,其8转录不受LXRs激动剂的上调。实验也证明,表达人类CYP7A1的小鼠,给予高胆固醇饮食后CYP7A1的表达并不增加,很容易发展成高胆固醇血症。2.3 小肠内胆固醇的吸收饮食中的胆固醇主要在小肠内吸收。ATP结合盒转运子G5(ATP-bindingcassettetransporterG5,ABCG5)和ATP结合盒转运子G8(ATP-bindingcas-settetransporterG8,ABCG8

18、)以二聚体的形式位于肝细胞和小肠上皮细胞的顶膜,其功能是将胆固醇泵入胆汁中及介导饮食胆固醇从肠道的吸收和运输。研究发现LXRs激动剂以受体依赖的方式上调小鼠内ABCG5和ABCG8的表达,使分泌的胆汁和粪便排泄物中胆固醇含量增加,小肠内胆固醇吸收减少。NPC1L1(Niemann-PickC1like1)位于小肠黏膜上皮细胞的刷状缘,是小肠内饮食胆固醇吸收的转运体。在小肠内饮食胆固醇吸收过程中起关键作用,Duval等9达。这些发现提示,LXRA可能在胆固醇的生物合成中也起到了重要作用。3 肝X受体和其它脂质代谢3.1 脂肪酸合成LXRs激动剂显著地刺激肝脏内脂肪酸的合成,导致肝脂肪变性和血浆三

19、酰甘油的升高。这一效应部分是由于LXRs上调SREBP-1c的表达,SREBP-1c可结合于多种编码脂肪酸合成酶的基因启动子区的甾醇反应元件(sterolresponseelemen,tSRE),并可增加其转录活性。另外,LXRs通过结合于几种脂肪酸合成酶,包括:脂酰辅酶A羧化酶(acety-lCoAcarboxylase,ACC)、脂肪酸合酶(fattyacidsynthase,FAS)、十八酰辅酶A去饱和酶-1(stearoy-lCoAdesaturase-1,SCD-1)14151312调节区的LXRE而直接调节它们的表达。Cha等研究发现,LXRs可直接调节糖类反应元件结合蛋白(car

20、bohydrateresponseelementbindingprotein,ChREBP)的表达,而ChREBP是一个葡萄糖敏感的转录因子,促进肝脏中糖类转化成脂质。3.2 载脂蛋白ApoE是第一个被发现的受LXRs调控的基因,具有组织特异性。体内和体外实验中,LXRs激动剂可刺激巨噬细胞和脂肪组织中ApoE的合成。但ApoE在肝脏中的表达不受LXRs的调控。ApoE是选择性的细胞外胆固醇受体,参与LXRs介导的胆固醇外流。LXR激动剂还介导其它作为胆固醇受体的载脂蛋白表达,如ApoC-Ñ、C-Ò、C-Ô等。ApoA-IV基因中含有LXRE,亦受到LXRs的调控

21、。血浆游离ApoA-IV可促进细胞内胆固醇外流,具有抗氧化的活性。在转基因小鼠模型中,ApoA-IV的过度表达可减轻动脉粥样硬化程度,人类血浆ApoA-IV浓度与动脉粥样硬化程度呈负相关16研究发现,LXRs激动剂T0901317和GW3965可下调体内小鼠小肠上皮细胞和体外培养的人类小肠上皮细胞表面的NPC1L1表达,从而减少肠内胆固醇的吸收。2.4 胆固醇的合成LXRs在调节胆固醇的生物合成中所起的作用很复杂,一方面,研究发现LXRA缺乏小鼠肝脏中甾醇调节元件结合蛋白-2(sterolregulatoryelementbindingprotein-2,SREBP-2)高度表达,而SREBP

22、-2的靶基因是参与胆固醇合成的酶如:HMG-CoA还原酶和合成酶等,LXRB缺乏小鼠体内胆固醇合成酶类轻度上调,这些实验均提示LXRs抑制胆固醇的合成,但另一方面,LXRs激动剂刺激胆固醇外流可代偿性地增加巨噬细胞中的胆固醇合成,同时,LXRs的天然配体,氧化甾醇可通过抑制SREBP-2清除这种LXRs非依赖性的方式影响胆固醇的合成。因此,普遍的观点认为,LXRs通过调节胆固醇合成影响胆固醇内环境稳定的作用很小。然而,最近的研究发现,LXRA可通过直接沉默两种胆固醇合成相关酶类:羊毛甾醇14A去甲基化酶(lanosterol14-Ademethylase,CYP51A1)和鲨烯合成酶(squa

23、lenasynthase)的表达抑制胆固醇的生物合成1110。但LXRs激动剂只刺激肝脏中而不是小肠内ApoA-IV的表达。3.3 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)对三酰甘油有高亲和力,主要水解富含三酰甘油的脂蛋白,如VLDL和乳糜颗粒。小鼠和人类的LPL基因中均含有LXRE,但只是LXRA而不是LXRB的靶基因。LXRs只对肝脏,其次是巨噬细胞中的LPL的表达起调控作用。而对脂肪组织中的LPL却无效应。LXRs对ApoE和LPL调控的组织特异性,一方面与LXRs各亚型在组织的分布不同有关,另一方面存在选择性LXR调节(selectiveLXRmodulato

24、r,SLXRM),不同的细胞内辅激活物和辅阻抑物浓度的差异可决定LXRs反应的细胞特异性。Herzog18等研究发现,辅因子RIP140(receptor-interacting17。胆固醇的生物合成和降解主要在肝脏,而肝脏通过低密度脂蛋白受体(LDL-receptor,LDL-R)摄取LDL中的胆固醇。细胞内的胆固醇积聚通过负反馈机制调节胆固醇的合成和LDL-R的转录。其作用机制是通过抑制SREBP家族转录实现的,近来有报道,LXRA可以SREBP非依赖的方式激活细胞中LDL-R的表#308#心血管病学进展2010年第31卷第2期 AdvCardiovascDis,March2010,Vol

25、.31,No.2protein140,RIP140)在肝脏中既可是辅激活物也可作为辅阻抑物,其功能取决于LXRs靶基因的类型。4 肝X受体与炎症动脉粥样硬化现在被认为是一种脂质代谢紊乱综合征,同时也是一个慢性炎症疾病。研究发现许多对细菌感染和脂多糖反应的炎症介质:可诱导的一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1B(IL-1B)、单核细胞趋化蛋白-1和-3(monocytechemoattractantprotein-1and-3

26、,MCP-1和MCP-3)、基质金属蛋白酶-9(metalloprotease-9,MMP-9)等可参与单核细胞趋化,刺激平滑肌细胞增生,参与动脉粥样硬化斑块的重塑和破裂过程。研究发现培养的巨噬细胞中LXRs的激活可抑制这些炎症介质表达,其效应主要是通过抑制核因子-J"(nuclearfactor-J")的信号通路,继而抑制了其靶基因IL-6和MMP-9等的表达19和血三酰甘油的升高也是众多研究人员所面临的问题,目前研究认为,主要与LXRA的激活有关,选择性的LXRB激活可限制这一效应。因此进一步探明LXRs调控的物种差异性,研究亚型选择性或组织特异性的激动剂将有着广阔的临

27、床应用前景。参考文献1 MitroN,MakPA,VargasL,eta.lThenuclearreceptorLXRisaglucosesensorJ.Nature,2007,445(7124):219-223.2 ZhuM,FuY,HouY,eta.lLaminarshearstressregulatesliverXreceptorinvascularendothelialcellsJ.ArteriosclerThrombVascBio,l2008,28(3):527-533.3 WojcickaG,Jamroz-WisniewskaA,HoroszewiczK,eta.lLiverXre

28、ceptors(LXRs).PartI:structure,function,regulationofactivity,androleinlipidme-tabolismJ.PostepyHigMedDosw(Online),2007,61:736-759.4 LiaoH,LangmannT,SchmitzG,eta.lNativeLDLupregulationofATP-bindingcassettetransporter-1inhumanvascularendothelialcellsJ.ArteriosclerThrombVascBio,l2002,22(1):127-132.5 Nai

29、kSU,WangX,daSilvaJS,eta.lPharmacologicalactivationofliverXrecep-torspromotesreversecholesteroltransportinvivoJ.Circulation,2006,113(1):90-97.6 KlerkxAH,ElHarchaouiK,vanderSteegWA,eta.lCholesterylestertransferprotein(CETP)inhibitionbeyondraisinghigh-densitylipoproteincholesterollevels:pathwaysbywhich

30、modulationofCETPactivitymayalteratherogenesisJ.ArteriosclerThrombVascBio,l2006,26(4):706-715.7 RigamontiE,HelinL,LestavelS,eta.lLiverXreceptoractivationcontrolsintra-cellularcholesteroltraffickingandesterificationinhumanmacrophagesJ.CircRes,2005,97(7):682-689.8 GoodwinB,WatsonMA,KimH,eta.lDifferenti

31、alregulationofratandhumanCYP7A1bythenuclearoxysterolreceptorliverXreceptor-alphaJ.MolEndo-crino,l2003,17(3):386-394.9 DuvalC,ToucheV,TailleuxA,eta.lNiemann-PickC1like1geneexpressionisdown-regulatedbyLXRactivatorsintheintestineJ.BiochemBiophysResCommun,2006,340(4):1259-1263.10 AravindhanK,WebbCL,Jaye

32、M,eta.lAssessingtheeffectsofLXRagonistsoncellularcholesterolhandling:astableisotopetracerstudyJ.JLipidRes,2006,47(6):1250-1260.11 WangY,RogersPM,SuC,eta.lRegulationofcholesterologenesisbytheoxys-terolreceptor,LXRalphaJ.JBiolChem,2008,283(39):26332-26339.12IshimotoK,TachibanaK,SumitomoM,eta.lIdentifi

33、cationofhumanlow-dens-itylipoproteinreceptorasanoveltargetgeneregulatedbyliverXreceptoralpha。LXRs的激活可抑制动脉粥样硬化小鼠20主动脉中炎症基因的表达。需要强调的是,在炎症过程中,LXRs的作用很复杂。Fontaine等研究发现,人类初级巨噬细胞给予短期LXRs激动剂预处理后,明显降低了由脂多糖诱导的炎症反应。但LXRs激动剂预处理达48h后,炎症反应增强,MCP-1和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)分泌和活性氧簇的生成都增加。5 肝X受体与动脉粥样硬化LXRs维持机

34、体胆固醇内环境的稳定,巨噬细胞LXRs可抑制许多炎症因子和趋化因子的表达,限制巨噬细胞在炎症反应中的作用,这些都是抗动脉粥样硬化作用。Teupser等研究发现,LDL-R缺乏的小鼠过度表达LXRA可通过上调靶基因的表达增加胆固醇外流,减少动脉粥样硬化斑块面积,同时血浆脂质及脂蛋白无明显变化。LXRs激动剂T0901317抑制内皮细胞黏附,抑制NF-J"活性继而抑制黏附分子的表达,22在多个方面抑制动脉粥样硬化。最新合成的LXRs激动剂DMHCA可延缓ApoE缺乏小鼠粥样斑块的形成并不导致肝脂肪变性和高三酰甘油血症242321J.FEBSLet,t2006,580(20):4929-4

35、933.13 TalukdarS,HillgartnerFB.Themechanismmediatingtheactivationofacety-lcoenzymeAcarboxylase-alphagenetranscriptionbytheliverXreceptoragonistT0-901317J.JLipidRes,2006,47(11):2451-2461.14 WangY,Kurd-iHaidarB,OramJF.LXR-mediatedactivationofmacrophagestearoy-lCoAdesaturasegeneratesunsaturatedfattyaci

36、dsthatdestabilizeABCA1J.JLipidRes,2004,45(5):972-980.15 ChaJY,RepaJJ.TheliverXreceptor(LXR)andhepaticlipogenesis.Thecar-bohydrate-responseelemen-tbindingproteinisatargetgeneofLXRJ.JBiolChem,2007,282(1):743-751.16 RecaldeD,OstosMA,BadellE,eta.lHumanapolipoproteinA-IVreducesse-cretionofproinflammatory

37、cytokinesandatheroscleroticeffectsofachronicin-fectionmimickedbylipopolysaccharideJ.ArteriosclerThrombVascBio,lJ.JBiolChem,2006,281(8):4920-4930.18 HerzogB,HallbergM,SethA,eta.lThenuclearreceptorcofactor,receptor-in-teractingprotein140,isrequiredfortheregulationofhepaticlipidandglucosemetabolismbyli

38、verXreceptorJ.MolEndocrino,l2007,21(11):2687-2697.19 CastrilloA,JosephSB,MaratheC,eta.lLiverXreceptor-dependentrepressionofmatrixmetalloproteinase-9expressioninmacrophagesJ.JBiolChem,。近来,Imayama等研究发现,LXRs激活后可下调血管紧张素Ò1型受体(angiotensinÒtype1recep-tor,AT1R)减轻细胞对血管紧张素Ò的反应。而血管紧张素Ò可通过激活

39、AT1R加速动脉粥样硬化。这提示LXRs可通过抑制血管紧张素Ò通路抑制动脉粥样硬化。6 展望LXRs的效应使其成为研究治疗动脉粥样硬化药物的理想靶基因,同时,LXRs激活后刺激肝脂肪变性心血管病学进展2010年第31卷第2期 AdvCardiovascDis,March2010,Vol.31,No.22003,278(12):10443-10449.20 FontaineC,RigamontiE,NoharaA,eta.lLiverXreceptoractivationpotent-iatesthelipopolysaccharideresponseinhumanmacrophage

40、sJ.CircRes,2007,101(1):40-49.21 TeupserD,KretzschmarD,TennertC,eta.lEffectofmacrophageoverexpres-sionofmurineliverXreceptor-alpha(LXR-alpha)onatherosclerosisinLDL-receptordeficientmiceJ.ArteriosclerThrombVascBio,l2008,28(11):2009-2015.22 VerschurenL,deVries-vanderWeijJ,ZadelaarS,eta.lLXRagonistsuppr

41、es-sesatheroscleroticlesiongrowthandpromoteslesionregressioninapoE*#309#3Leidenmice:timecourseandmechanismsJ.JLipidRes,2009,50(2):301-311.23 KratzerA,BuchebnerM,PfeiferT,eta.lSyntheticLXRagonistattenuatesplaqueformationinapoE-/-micewithoutinducingliversteatosisandhyper-triglyceridemiaJ.JLipidRes,2009,50(2):312-326.24 ImayamaI,IchikiT,PattonD,eta.lLiverXreceptoractivatordow