ICH Q1E 稳定性数据的评价

1、Q1E 稳定性数据的评价1 前言11 目的本指南提供关于如何使用稳定性数据的建议，以预定注册申请中的复验期或有效期，这些稳定性数据是按照ICH指南Q1A所描述的原则而产生的。本指南描述，在预定原料药复验期或有效期时，何时和如何考虑使用外推法。该复验期或有效期超过了长期稳定性研究中获得的数据（长期数据）所覆盖的日期。12 背景在主指南中提供的对稳定性数据进行评价和统计分析的建议是简要有限的。该主指南表明回归分析是为估计复验期或有效期而对定量的稳定性数据进行分析的一个合适的方法，它建议使用0.25加权水平来进行批汇并能力的统计测试。然而，该主指南包括极少的细节，没有涉及这样一种情况，即一个完整或简

2、化设计的研究中包含诸多要素。本指南扩充了主指南在数据评价章节中提供的建议。13 范围本指南包括在为新分子实体和相关制剂进行注册申请中应提交的对稳定性数据的评价，关于为在“室温”或“室温”* 以下保存的原料药和制剂建立复验期和有效期的建议，使用单因素或多因素设计以及完全或简化的设计来进行的稳定性研究。* 注：“室温”一词是指通常的习惯上的环境，不应被推断为标签标识的储存条件。关于可接受标准的设置及评价的建议，应参考ICH Q6A和Q6B。完整和简化设计的研究使用方面的建议，应参考ICH Q1D。2 稳定性数据的评价21 通用原则正式的稳定性研究的设计和实施，应遵从主指南阐述的原则。稳定性研究的目

3、的，是在检测至少三批原料药或制剂的基础上，建立适用于将来所有在与其相似情况下生产和包装的批号的复验期或有效期及其标签上需标注的储存条件规定。各批号的产品变化程度，影响未来所生产的批号在整个复验期或有效期内保持在可接受的质量标准范围内的可信度。尽管正常的生产和分析变化是会发生的，但保证所配制的制剂其活性药物成分在批放行时达到标示量的100%是重要的。如果用于支持注册申请的批号的含量，在批放行时高于标示量的100%，在考虑生产和分析变化后，申请中预定的有效期可能已被高估。另一方面，如果一个批号在批放行时的含量低于标示量的100%，它可能在预定的有效期到期之前，其质量可能已经降低到可接受标准下限之下

4、。在提供和评估稳定性资料时，应采用系统性方法。稳定性资料应包括，如适用，物理、化学、生物和微生物检测的结果（包括与制剂特殊属性相关的检测结果，例如固体口服制剂的溶出度）。应评估质量平衡的充分程度。应考虑能引起质量平衡明显缺失的因素，这些因素包括，例如，降解机制和分析方法的稳定性指示能力及其固有的变异性。对于单因素对多因素的研究以及完整设计对简化设计的研究，稳定性数据评价的基本概念是相同的。正式的稳定性研究所得的数据，以及（如合适）支持性数据应被评价以确定可能影响原料药或制剂质量和性能的关键质量特性。为预定复验期或有效期，每一个特性应分别评估，应综合所发现的情况形成一个全面的评估。预定的复验期或

5、有效期不应超过所预测的任何单个特性的复验期或有效期。附录A的决策树简要描述了分步进行数据评价的方法，描述了对一个预定的复验期或有效期，外推法在何时以及多大程度可被考虑。附录B提供：（1）对从多因素、完整或简化设计的稳定性研究中得到的合适的检测特性的定量的长期数据，怎样进行分析；（2）如何使用回归分析来估计复验期或有效期；（3）统计程序举例，确定来自不同批号或其它因素的数据的集中汇并能力。在所列的参考内容中可发现补充指南。然而，举例和参考内容没有覆盖所有适用的统计方法。通常，对原料药或制剂，某些定量化学特性（如含量、降解产物、防腐剂含量）可被假定在长期储存下符合零级动力学变化1。因此这些化学特性

6、的数据适合附录B所描述的统计分析类型，包括线性回归和汇并能力测试。尽管其它定量特性（如pH、溶出度）的动力学通常不知道，但如适用，相同的统计分析可以适用。定性的特性和微生物特性不适合这种统计分析。本指南推荐的统计方法，当被证明不需要时，不意味着统计评价的使用是首选的。然而，统计分析在某些情况下对支持复验期或有效期的推断是有用的，在其它情况下，对确认预定的复验期或有效期甚至是关键的。22 数据提供所有特性的数据应以适当形式提供（例如表格、图形、叙述），对这些数据的评价应被包括在药物申请文件中。在所有检测时间点的定量特性的数值在以所测结果报告（例如含量以标示量的百分数来表示）。如果进行了统计分析，

7、应说明并确证所使用的分析程序和该模型下的假设。长期数据提供应包括统计分析结果的表格形式的简要说明和（或）图形形式。23 外推法外推法是使用已知的数据来推断关于未来数据的信息的实践。使复验期或有效期延长超过长期数据所覆盖时间长度的外推法，应在药物申请文件中做出说明，特别是在加速条件下没有观察到显著变化的情况下。稳定性数据的外推法是否合适，依赖于对变化模式的认识程度、对任何数学模型的符合程度以及相关支持性数据的存在。任何外推法应以这样一种方式去执行：被延长的复验期或有效期，应适用于那些未来检测结果接近于可接受标准的放行批号。稳定性数据的外推法是假定相同的变化模式将继续适应于长期数据覆盖之后的时间段

8、。考虑外推的时候，假设的变化模式的正确性是关键的。当估算适合长期稳定性数据的回归直线或曲线的时候，这些数据本身也可用来检查假定的变化模式的正确性，统计学方法可用来检查这些数据对假定的直线或曲线的符合程度。没有超出长期数据覆盖的时间段的内在检查。这样，在外推基础上得到的复验期或有效期应总是要用后来的长期稳定性数据进行检验确认。在获得这些数据时，应立即进行确认。应注意在承诺批的方案中要包括一个时间点，该时间点应与外推得到的复验期或有效期的终点时间一致。24 为估算室温储存的原料药或制剂的复验期或有效期进行的数据评价对从正式的稳定性研究中得到的数据进行系统的评价，应按照本节阐述的方法进行。每一特性的

9、稳定性数据应被依次评估。对拟在室温储存的原料药或制剂，评估应从加速条件下和中间条件下（如合适）的任何显著变化开始，并全程评估长期稳定性数据的趋势和变化性。这些情况描绘如下，在这些情况下，超过长期数据覆盖时间的复验期和有效期的外推是合适的。在附录A中提供了决策树，以有助于外推的开展。241 加速条件下未发生显著变化在加速条件下没有显著变化发生的情况下，复验期或有效期将依赖于长期和加速数据的表现情况。2411 随着时间的推移，长期和加速数据显示极少或没有变化，极小或没有变化性随着时间的推移，一个特性的长期和加速数据显示极少或没有变化，极小或没有变化性，这种情况下，显然，原料药或制剂的该特性在预定的

10、复验期或有效期内保持稳定，符合可接受的标准。这些情况下，通常认为不必要进行统计分析，但需要提供不进行统计分析的依据。这种依据可包括对变化模式或缺少变化的讨论、与加速数据的关联性、质量平衡和（或）在主指南中描述的其它支持性数据。超过长期数据覆盖时间的复验期或有效期的外推，是可以被说明的。预定的复验期或有效期可以达到长期数据覆盖时间的两倍，但不应比其多出12个月。2412 长期或加速数据显示有变化和（或）变化性如果一个特性的长期或加速数据显示在其一个因素或多个因素有变化和（或）变化性，就可以采用对长期数据的统计分析来建立复验期或有效期。在以下情况下，不同批号之间或其它因素之间（如浓度、包装尺寸和（

11、或）填充量）或因素的组合之间（例如，浓度包装尺寸和（或）填充量）在稳定性上有差别，该差别使数据无法汇并，那么预定的复验期或有效期不应超过任何批号、任何其它因素或因素组合支持的最短的时间段。当这些稳定性差别归因于一个特定的因素（例如浓度），那么不同水平类别的因素（例如不同的浓度）可产生不同的有效期。对造成产品这些差别的原因以及这些差别的总的显著性，应提供一个讨论。可以提议超过长期数据覆盖时间的外推，然而，外推的延伸将依赖于特性的长期数据是否适合统计分析。l 数据不适合统计分析 在长期数据不适合统计分析，但提供了支持性数据的情况下，预定的复验期或有效期可长达长期数据覆盖时间的1.5倍，但不应比其多

12、出6个月。相关的支持性数据包括从以下研发批号得到的满意的长期数据：（1）与初始稳定性试验批号密切相关的处方生产的研发批号；（2）比初始稳定性试验批号生产规模小一些的规模下生产的研发批号，或（3）包装与初始稳定性试验批号相似的容器密闭系统的研发批号。l 数据适合统计分析如果长期数据适合统计分析，但没有进行统计分析，外推的范围应与数据不适合统计分析时的范围相同。然而，如果进行了统计分析，并当分析的结果和相关支持性数据支持时，预定复验期或有效期长达长期数据覆盖时间的两倍，但不比其多出12个月，是合适的。242 加速条件下发生显著变化 当加速条件下发生显著变化*，复验期或有效期依赖于在中间条件下以及长

13、期条件下的稳定性试验的结果。*注：如果没有其它显著变化，以下物理变化有望在加速条件下发生，但不被认为是将导致换用中间条件试验的显著变化：* 设计在37融化的栓剂变软，如果熔点被清楚地显示。12个胶囊或凝胶涂层片的溶出度没有达到指标要求，明确知道其不合格的原因是互相粘边。然而，如果半固体制剂在加速试验条件下发生相分离，应进行中间条件的试验。在确认没有其它显著变化中，潜在的互相反应影响的结果也要考虑。2421 中间条件下没有显著变化如果中间条件下没有显著变化发生，超过长期数据覆盖时间的外推可被提议，然而，外推的程度将依赖于特性的长期数据是否适合统计分析。l 数据不适合统计分析 当一个特性的长期数据

14、不适合统计分析，如果有相关支持数据的支持，预定的复验期或有效期可比长期数据覆盖的时间长三个月。l 数据适合统计分析当一个特性的长期数据适合统计分析，但没有进行统计分析，外推的长度应与数据不适合统计分析一样。然而，如果进行了统计分析，预定的复验期或有效期可长达长期数据覆盖时间的1.5倍，但不应比其长出6个月。2422 中间条件下发生显著变化中间条件下发生显著变化，则预定的复验期或有效期不应超过长期数据覆盖的时间长度。而且，复验期或有效期短于长期数据覆盖的时间，可能是合适的。25 估计低于室温保存的原料药或制剂的复验期或有效期而进行的数据评价251 拟储存于冰箱中的原料药或制剂似储存于冰箱的原料药

15、或制剂的数据，除了本节下面明确注明的地方之外，应按照与2.4节描述的室温储存的原料药或制剂相同的原则进行评估。附录A的决策树可被用来作为帮助。2511 加速条件下没有显著变化 如果加速条件下未发生显著变化，超过长期数据覆盖时间的复验期或有效期的外推，可以2.4.1节描述的原则为基础，做出提议，只是外推的范围更有限。如果长期和加速数据显示几乎没有变化和变化性，在通常没有统计分析的支持的情况下，提议的复验期或有效期可长达长期数据覆盖时间的1.5倍，但不得比其多出6个月。长期或加速数据显示变化或变化性，预定的复验期或有效期可比长期数据覆盖时间长3个月，前提是：（1）长期数据适合统计分析但未进行统计分

16、析；或（2）长期数据不适合统计分析但提供了相关支持性数据。长期或加速数据显示变化和（或）变化性，预定的复验期或有效期可长达长期数据覆盖时间的1.5倍，但不得比其多出6个月，前提是：（1）长期数据适合统计分析并且进行了统计分析；并且（2）分析结果和相关支持性数据支持该提议。2512 加速条件下发生显著变化如果加速储存条件下在3个月和6个月的测试之间发生显著变化，预定的复验期或有效期应建立在长期数据基础上。外推被认为是不合适的。并且，复验期或有效期比长期数据覆盖的时间短，是合适的。如果长期数据显示有可变性，通过统计分析去验证预定的复验期或有效期，是合适的。如果加速储存条件下在头三个月内的试验出现显

17、著变化，复验期或有效期应以长期数据为基础。外推被认为是不合适的。复验期或有效期比长期数据覆盖的时间短，将是合适的。如果长期数据显示可变性，通过统计分析去验证预定的复验期或有效期是合适的。而且，应讨论储存条件短期偏离标签标注的条件所造成的影响（例如在运输或处理过程中）。如合适，该讨论内容可通过对一个批号的原料药或制剂进行为期小于3个月的进一步加速试验来做支持。252 拟储存于冷库中的原料药或制剂对拟储存于冷库中的原料药或制剂，复验期或有效期应建立在长期数据的基础上。如果拟储存于冷库中的原料药或市剂没有加速的储存条件，应在一个提高的温度下对一个批号进行一段合适时间的试验（例如5±3或25

18、±2），以确定预定的标签标注的储存条件发生短期的偏离所造成的影响（例如在运输或处理过程中）。253 似储存于-20以下的原料药或制剂 对似在-20以下储存的原料药或制剂，复验期或有效期应建立在长期数据的基础上，并应个别地具体进行评估。26 通用统计学方法适合的情况下，在初次药物申请中，应使用一个合适的统计方法来分析长期初始稳定性数据。这种分析的目的，是要建立高度可信的复验期或有效期，在此期间，所有未来在相似条件下生产、包装、储存的批号的定量特性将保持符合标准。在因出现变化和/或可变性，而使用统计分析来评价长期数据的情况下，相同的统计方法也应被用来分析承诺批号的数据，以验证或延长原来批

19、准的复验期或有效期。对评价一个定量的特性和建立复验期或有效期，回归分析被认为是一个评价稳定性数据的合适的方法。特性和时间之间的关系的性质，将决定是否应为线性回归分析进行数据变换。这种关系可由算术或对数的线性或非线性函数来代表。在一些情况下，非线性回归能更好地反应其真实的关系。用于估算复验期或有效期的合适方法，是要通过确定平均数的95%置信限与预定的标准线相交的最早时间，来分析一个定量的特性（例如含量、降解产物）。对一个已知会随时间降低的特性，单侧的95%置信下限应与可接受标准进行比较。对一个已知会随时间增加的特性，单侧的95%置信上限应与可接受标准进行比较。对一个会随时间增加或降低的特性，或者

20、它的变化方向是未知的，应计算两侧的95%置信限并将之与标准的上限和下限进行比较。数据分析的统计方法应考虑稳定性性研究设计，以为估算的复验期或有效期供一个有效的统计结论。当在一个合适的统计试验后对数据进行组合，上述方法可被用来估算一个批号或多批号的复验期或有效期。对单因素或多因素的、完整或简化设计的研究中的稳定性数据进行分析的统计方法举例，包含在附录B中。最新的文献资料参考，见附录B.6。3. 附录附录A：估算原料药或制剂的复验期或有效期的数据评价决策树（除了冷冻制剂）附录B：稳定性数据分析的统计方法举例以下描述的线性回归，汇并能力检测和统计模型化，是统计方法和程序的举例。这些方法和程序可被用来

21、对稳定性数据进行分析。对有既定可接受标准的定量的特性，这些数据应是适合进行统计分析的。B1 对单一批号的数据分析一般地，某些定量的特性和时间之间的关系，被假定是线性的。图1显示一个制剂的含量的回归线，分别带有标示量的可接受标准的上限和下限，即105%和95%，带有12个月的长期数据和预定的24个月的有效期。在本例中，采用了平均值的双侧95%置信限，因为不能提前知道含量是否将随时间增加或降低（例如包装在半渗透的容器中的水溶液产品）。置信下限与可接受标准下限相交于30个月上，而直至以后置信上限并不与可接受标准上限相交。因此，24个月的预定有效期可由含量的统计分析来支持，假如2.4节和2.5节的建议

22、被采纳。对可接受标准仅有上限或者下限的特性，对期数据进行分析时，建议使用相应的平均值的单侧95%置信限。图2显示制剂中一个降解产物的回归线，带有12个月的长期数据和24个月的预定有效期，这里可接受标准为降解产物不超过1.4%。平均值的95%置信上限与可接受标准在31个月上相交，因此，预定的24个月的有效期可由降解产物数据的统计分析来支持，假定2.4和2.5节的建议被采纳。如果以上方法被使用，在95%置信水平上，定量特性的平均值（例如含量、降解产物）直到复验期或有效期末预期会保持在可接受标准的范围内。上述方法可被用来估计单一批号、多批号中的单个批号、或多批号组合的复验期或有效期，多批号的组合，是

23、经过附录B.2至B.5节描述的合适的统计检测之后进行的。B.2 单因素、完整设计研究的数据分析对原料药或制剂，具有单一的浓度指标和单一的包装尺寸和（或）填充量指标，其复验期或有效期通常以最少三批的稳定性数据为基础进行评价。当分析这些只有单因素、一个批号、完整设计的稳定性研究中的数据时，可考虑两种统计方法。l 第一种方法的目的是确定是否所有批号的数据支持预定的复验期或有效期。l 第二种方法，即数据汇并能力的检测，目的是确定从不同批号得到的数据是否能被组合起来，以对唯一复验期或有效期进行全面估计。B.2.1 评价是否所有批号支持预定的复验期或有效期本方法的目的是要评价是否从所有批号估算出的复验期或

24、有效期比预定的复验期或有效期长。对多批号中的单个批号的复验期或有效期应分别使用附录B.1节所述的程序首先进行估计，运用单个截距、单个斜率、以及从所有这些批号计算得出的合并的平均方差。如果每一个批号估算出的复验期或有效期比预定的复验期或有效期长，则预定的复验期或有效期通常认为是合适的，只要遵循了2.4和2.5节中的外推指南。通常没有必要进行数据汇并能力检测或确定最简化模型。然而，如果一个或更多的估算出的复验期或有效期比预定的短，可进行数据汇并能力检测以确定是否这些批号可以组合，来估算出一个更长一些的复验期或有效期。作为选择，以上方法可在附录B.2.2节所述的汇并过程中采用。如果发现这些批号的回归

25、线有一个共同的斜率，并且在共同斜率和单个截距基础上估算出的复验期或有效期比预定的长，通常没有必要再对汇并能力进行截距检测。B.2.2 批号的汇并能力检测B2.2.1 协方差分析在从一些批号汇集数据以估计复验期或有效期之前，应进行初步的统计检测来确定是否从不同批号得到的回归线有一个共同的斜率和共同的时间零点的截距。可使用协方差分析（ANCOVA）以检测这些批号中回归线的斜率和截距的不同，这里时间被认为是变量。第一检测应使用0.25的显著水平，来补偿因典型的正式稳定性研究中相对有限的样品量所造成的稳定性研究设计的能力不足。如果检测结果推翻了斜率相等的假定（即如果在这些批号中斜率有显著的不同），组合

26、所有批号的数据是不合适的。在对多批号中单个批号的稳定性研究中，通过附录B.1节所述方法，使用单个截距和单个斜率以及从所有这些批号算出的合并的平均方差，估算出各个批号的复验期或有效期。从估算出的所有各个批号的复验期或有效期中，选出最短的一个作为所有批号的共同的复验期或有效期。如果检测结果推翻截距相同的假定，但没有推翻斜率相同假定（即如果在这些批号中，截距有显著不同而斜率没有显著不同），可以为估算共同的斜率进行数据组合。在对多批号中单个批号的稳定性研究中，应通过附录B.1节所述方法，使用共同斜率和单个截距来估算各批号的复验期或有效期。从估算出的所有各个批号的复验期或有效期中，选出最短的一个作为所有

27、批号的共同的复验期或有效期。如果在0.25显著水平上，对斜率相同和截距相同的检定，没有得出相反的结果（即如果在这些批号中斜率和截距没有显著不同），所有批号的数据可进行组合。通过附录B.1所述方法，可从组合的数据中估计出一个复验期或有效期，该复验期或有效期适用于所有批号。从组合的数据估计出的复验期或有效期通常比单个批号的复验期或有效期长，这是因为随着批号的组合，数据的数量增加，平均值的置信限的宽度将变窄。上述合并集中检定，应按正确的顺序进行，在检定截距项目前先检定斜率项目。最简化的模型可被选择来进行复验期或有效期估计（即，单个斜率，共同斜率与单个截距共存，或共同斜率与共同截距共存，如合适。）B.

28、2.2.2 其它方法上述之外的统计程序可被用于复验期或有效期的估计。例如，如果提前决定不同批号之间斜率或平均复验期或有效期的可接受差异是可能的，一个评估斜率相同或平均复验期或有效期相同的合适程序，可被用来确定数据的汇并能力。然而，这样一个程序应预先定义、评价和确认，并且，如适用，与主管当局进行讨论。如适用，模拟研究可以用来说明所选择程序的统计属性是合适的。B.3 多因素、完整设计研究的数据分析 在一个多因素、完整设计的研究中，在不同因素组合之间，制剂的稳定性可存在一定程序的差异。l 第一种方法的目的，是确定从所有因素组合得到的数据是否支持预定的有效期。l 第二种方法，检测数据的汇并能力，其目的

29、是确定是否可将从不同因素组合中得到的数据进行组织汇总，以全面估计唯一有效期。B.3.1 评价是否所有因素组合支持预定的有效期本方法的目的，是评价从所有因素组合中估算出的有效期是否比预定的长。包括所有适当的因素和因素组合的统计模型，应按照附录B.3.2.2.1节所述构建，应对每一水平类别的每一因素和因素组合的有效期进行估算。如果由原始模型估计出的所有有效期都比预定的有效期长，就没必要再建模型，只要遵循了2.4和2.5节中的指南，预定的有效期通常是合适的。如果一个或一个以上估计出的有效期比预定的有效期短，可以采用附录B.3.2.2.1节所述的模型。然而，在评价数据是否支持预定的有效期之前，没有必要

30、确认最终模型。有效期可在模型构建过程中的每一步上进行估算，如果在任何一步上所有有效期比预定的长，就没有必要进一步努力去简化模型。比起附录B.3.2.2.1所述的数据分析，这种方法能将复杂的多因素稳定性研究的数据分析简单化。B.3.2 数据汇并能力的检测从不同的因素组合得到的稳定性数据不应进行合并，直到有数据汇并能力的统计检定支持。B.3.2.1 只对批因素汇并能力检测如果每一个因素组合被分别考虑，只能对稳定性数据的各批号汇并能力进行检测，可通过附录B.2节所述的程序，分别估算出每一个非批处理的因素组合的有效期。例如，有两种浓度和四种容器尺寸的制剂品种，对从2×4个“浓度-容器尺寸”的

31、组合得到的8套数据，可分析并相应地估算出8个单独的有效期。如果要求单一的有效期，从所有因素组合中估算出的那个最短的有效期，应成为该产品的有效期。然而，该方法没有利用所有因素组合的数据，因此通常导致比附录B.3.2.2中的方法所得的有效期短。B.3.2.2 对所有因素和因素组合进行汇并能力检测如果对所有因素和因素组合的稳定性数据的汇并能力进行检定，并且检定结果显示这些数据可以被汇并组合起来，那么一般就能得到比单个因素组合基础上估算出的有效期长的单一有效期。该有效期长，是因为，当不同的要素，例如批号、浓度、容器尺寸和（或）填充量，被汇并组合起来，数据增加，平均值的置信限宽度变窄。B.3.2.2.1

32、 协方差分析协方差分析可用来检定因素之间和因素组合之间回归张斜率和截距的差异7，8|。该程序的目的是要确定是否多个因素组合的数据可被汇并组合起来进行单一有效期的估计。完整的统计模型应包括：所有主要结果和相互作用的结果的截距和斜率和一个反应随机测量误差。如果能证明高级次相互作用是非常小的，模型中通常没有必要包括这些项目。在制剂包装之前、在起始时点可得到分析结果的情况下，包装截距可从完整模型中排除，因为这些结果在不同的包装尺寸和（或）填充量之间是共同的。对数据汇并能力的检定应专门用于说明是否在因素之间和因素组合之间存在统计上的显著性差异。通常，数据汇并能力的检定应按照正确的顺序进行，斜率在截距之前

33、检测，相互作用影响在主要影响之前检测。例如，检测可以从最高级次相互作用的斜率开始，然后是最高级次相互作用的截距，之后是简单的主要影响的斜率、截距。最简化的模型，当其中所有最后保留的项目被发现统计上有显著意义，可被用来估算有效期。所有检测应使用合适的显著性水平来进行。推荐与批号有关的项目使用0.25的显著水平，与批号无关的项目使用0.05的显著水平。如果数据汇并能力的检测显示不同因素组合的数据可被组合起来，有效期可以按照附录B.1节所述程序使用组合起来的数据去估算。如果数据汇并能力检测显示某些因素或因素组合的数据不可以被组合起来，那么以下两种选择之一可供选择：（1）对保留在模型中的每一个水平的因

34、素和因素组合，分别估算期有效期；（2）单一的有效期可在以下基础上进行估算：保留在模型中的所有水平的因素之间估算出的最短的有效期和因素组合之间估算出的最短的有效期。B.3.2.2.2 其它方法可供选择的统计程序2-6可以选择替代上述的程序。例如，评估斜率或平均有效期的适当程序可用于测定数据汇并能力。然而，这样一个程序应将被定义、评价、正确地确认，合适情况下，与管理当局进行讨论。如适合，为证明所选择的这样的程序的统计特性合适，模拟研究是有用的。B.4 交叉法设计研究的数据分析附录B.3节所述统计程序可用来对一个交叉法设计的研究中得到的稳定性数据进行分析。例如，对一个具有三个浓度（S1、S2和S3）

35、和三个容器尺寸（P1、P2和P3）、并根据交叉法设计进行研究的制剂，在容器尺寸仅两端数值被检测（P1和P2）的情况下，将得到3×2个浓度-尺寸的组合的6套数据。为估算有效期，对6个组合中的每一个组合，六套数据可按照附录B.3.2.1节分别进行分析，或按照附录B.3.2.2节在评价有效期之前进行数据汇并能力的检测。交叉法设计假定中间浓度或尺寸的稳定性由两端数值的稳定性赤代表。如果统计分析显示两端浓度或尺寸的稳定性不同，中间浓度或尺寸的稳定性应被认为不会超过最不稳定的一端。例如，以上交叉法设计中的P1稳定性被发现比P3差，P2的有效期不应超过P1的。在P1和P3之间不应考虑内插法。B.5

36、 矩阵化设计研究的数据分析矩阵化设计，仅全部样本中的一部分在指定的时间点上被检测。因此，确证所有可对有效期的估算有影响的因素和因素组合已经被适当检测，是重要的。为做出对研究结果和有效期估算有意义的解释，某些假设应建立并经确证。例如，被检测批号的稳定性代表所有批号稳定性的假设应是有根据的。而且，如果该设计不平衡，一些因素和因素的相互作用可能是无法估计的。再进一步，对要汇并在一起的不同水平类别的因素组合，可能不得不假定高级次的因素相互作用是可以忽略的。因为通常不可能在统计上去检测高级次项目是可忽略的假定，一个矩阵化设计应仅在以下情况下使用，有数据支持这些互相作用的确很小的假定是合理的。附录B.3所述的统计程序可用来对矩阵化设计的稳定性研究的数据进行分析。该统计分析应清楚地确定所用的程序和假设。例如，对模型下相互作用是可以忽略的假设应做出说明。如果为了从模型中去除因素的相互作用，要预先进行检测，那么应提供所使用的程序并经确证，对作为估算有效期的基础的最终模型，应做出说明。有效期的估计应对模型中保留的每个变量进行。使用矩阵化的设计