醛固酮在心力衰竭发病中的作用

1、醛固酮在心力衰竭发病中的作用基础医学院临床八年制05级一班丛卉（90501105）马欣欣（90501106）周寅（90501107）吴鸿伟（90501108）李子然（90501109）杨洋（9051115）摘要：心力衰竭（Heart failure）中，由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）的激活，血液中醛固酮（Aldosterone，ALD）的水平大大提高。醛固酮通过氧化应激的途径，直接损伤心肌细胞，增加心肌细胞间质胶原沉积，介导心肌重塑。心肌重塑是心力衰竭时心脏为维持心输出量和机体血、氧需求平衡的重要适应性变

2、化，但随着病情的发展，心肌重塑反而促使心脏泵血功能损害加重和心力衰竭进一步恶化。本文将就醛固酮如何通过氧化应激参与心肌重塑，从而导致心力衰竭进行阐述。Abstract：The renin - angiotensin - aldosterone system (RAAS) , which can induce aldosterone elevation in the blood ,is activated in patients with heart failure (HF). Aldosterone induces oxidative stress and results in cardiac

3、 remodeling. Cardiac remodeling ，an important structural adaptation , helps to correct the imbalance between cardiac output and the demands of the organism. However , this structural adaptation may worsen the heart function as the disease progress. This article reviews way of cardiac remodelling ind

4、uced by aldosterone-induced oxidative stress.关键词：醛固酮 RAAS 心肌重塑 氧化应激心力衰竭（Heart Failure）的发病机制较复杂，至今尚未完全阐明。尽管心力衰竭的病因多种多样，但都可以通过降低心肌的收缩力，使心肌舒张性能异常及心肌各部分舒缩活动不协调导致心力衰竭。心力衰竭时机体心脏泵血功能受损，心输出量无法满足机体组织器官对血、氧的需求，将会引起体内一系列的代偿机制：主要包括神经体液调节机制激活以维持心排出量和重要器官的血液灌注，同时通过心肌重塑（Myocardial Remodeling）以适应心脏负荷增加两方面。这些适应性变化的有

5、害方面随着时间推移逐渐显著，会促使心功能损害，加重心力衰竭的发展。醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成成分，对心力衰竭的发展和心肌的重构产生重要影响。本文将重点介绍醛固酮介导心肌重构的机制。1醛固酮来源作为机体对心力衰竭的应激反应，脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素增加，从而使肾上腺球状带细胞分泌的醛固酮急剧增高；同时RAAS被激活，产生大量的血管紧张素II，刺激肾上腺皮质分泌大量的醛固酮；心衰时肝脏功能由于肝淤血而受到影响，其降解醛固酮的能力减弱，使血液中的醛固酮浓度增高。另外，心血管系统中存在独立的醛固酮生成系统。人体心肌细胞，内皮细胞，间质细胞中均表达醛固酮受体，存在醛固酮合酶，可

6、以合成醛固酮，并且不受RAAS影响1。2氧化应激醛固酮引起心肌重构主要是通过氧化应激进行的。其引起氧化应激的途径主要是通过上调NADPH氧化酶的表达，导致外周血单核细胞、淋巴细胞Mg2 +缺乏和Ca2 +超载使氧自由基产生增多。同时醛固酮抑制超氧化物歧化酶( SOD)表达，使组织清除氧自由基的能力减低2，3，而氧自由基通过多种途径参与心肌重构：2.1 直接损伤氧自由基直接与心肌细胞上的蛋白、脂质及染色体反应，引起蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜脂质过氧化等，从而导致心肌细胞凋亡。2.2 心室肌重构 促进心肌成纤维细胞(cardiac fibroblast，CFB)增殖心肌成纤维细胞是产生间质胶

7、原的间质源细胞，能产生胶原I、III 、V I。有关醛固酮对CFB增殖及信号转导机制的研究较少。有研究认为CFB具有诱导一氧化氮合酶-一氧化氮( iNOS- NO)系统的能力。NO可通过自分泌、旁分泌的途径抑制CFB增生胶原合成，延缓心肌纤维化发展。醛固酮可降低CFB的NOS活性、减弱 iNOSmRNA表达，减少NO生成9，从而促进CFB增殖，合成过多的胶原积聚在组织中，引起心肌纤维化。研究显示，心肌胶原纤维含量增加2-3倍时，可改变心室的充盈特性，增加舒张期的室壁僵硬度，促发舒张性心力衰竭；若心肌胶原纤维含量增加4倍或以上，则促发收缩性心力衰竭4。 激活NF-B当细胞受到氧自由基损伤时，NF

8、-B与其抑制蛋白解离而激活，进入细胞核内与特定基因启动子结合，调节靶基因表达2，10。NF-B是调节细胞基因转录的关键因子之一，可以调控包括肿瘤坏死因子-（TNF-）在内的细胞因子的基因转录和细胞增殖，在转录水平激活各种炎性细胞因子，参与心衰的发展过程。NF-B激活下游因子IL-1、IL-6等炎症趋化因子，它们趋化大量的白细胞尤其是单核吞噬细胞进入心肌组织，这些浸润的细胞严重影响心肌的功能。激活的中性粒细胞、巨噬细胞产生呼吸爆发, 释放活性氧簇（ROS）。ROS的生成可激活多种核转录因子，反过来又增加趋化因子的合成，形成一种恶性循环，产生级联放大作用5。NF-B上调TNF-的表达，诱导基质金属

9、蛋白酶(matrix metallo proteinase,，MMP)的表达。MMP是一组能特异地降解细胞外基质( extracellular matrix， ECM)成份的锌( Zn 2+ )依赖的酶家族，在心肌组织重构中起重要作用6。TNF-增加MMP - 2、3、9表达，促进降解心肌细胞外基质纤连蛋白( fibronectin，FN)，而FN是ECM的重要组成分。心肌ECM对维持左室的几何形状有明显的支持作用，ECM降解可引起心肌细胞与细胞间移动性增加而引起心腔扩大，造成心肌收缩和有效的射血之间失去协调性7，8。 同时,NF-B 还可以直接激活MMP基因，促进基质胶原纤维降解6。 激活丝

10、裂原活化蛋白激酶家族丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen - activated protein kinase，MAPK)通过磷酸化下游靶蛋白和激活一些转录因子调节细胞增长、分化和凋亡，在心肌重构中发挥重要影响。氧自由基通过蛋白激酶C ( PKC)途径活化丝裂原活化蛋白激酶家族ERK1 /2，上调MMP 2、9表达,参与心肌重构2。MAPK家系的亚家族成员p38MAPK是细胞增殖与分化、凋亡与坏死等信号转导的共同通路。激活的p38 MAPK诱导心肌细胞肥大、坏死，通过增加MMP - 2、3、9表达降解心肌细胞外基质FN，导致心肌细胞与细胞之间、肌束与肌束之间的滑行而引起心腔扩大，进一步恶化心

11、功能7。3. 其他除了直接作用于心脏，醛固酮还通过影响机体水钠潴留，增加血容量，影响心脏前后负荷，从而影响心脏功能。醛固酮可导致血管内皮功能障碍，使内皮细胞依赖的血管舒张作用减弱，血管阻力增加，使心室收缩时射血阻力增大11。心室长期工作负荷过重，心肌发生适应性重塑，以承受增大的负荷，最终导致心肌舒缩性能降低，心力衰竭。展望：醛固酮在各种原因导致的心肌重构中的作用日益受到重视。现有的资料表明，氧化应激在醛固酮诱导的心肌重构中起重要作用。然而，醛固酮引起氧化应激的机制有待进一步阐明。我们在重新评估醛固酮受体拮抗剂对心力衰竭的治疗作用时，还要进一步观察其副作用。参考文献：1 那开宪，余平. 醛固酮受

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