化学药品申报资料形式审查要点

1、化学药品技术资料形式审查要点(讨论稿)一、 综述资料 1.药品名称： 通用名 汉语拼音 英文名 化学名 化学结构式 分子式 分子量 原料药通用名命名依据 制剂名命名依据 申请商品名的，应提供商标查询单或商标注册证明文件 2.证明性文件： 详见药品注册申报资料形式审查要点之要求 3.选题的目的与依据 国内外有关申报品种研发、生产、上市、使用现状的综述 对申报品种创新性、可行性分析 相关文献资料 4.对主要研究结果的总结及评价 对药学研究的总结 对药理毒理研究的总结 对临床研究的总结 从安全、有效、质量可控等方面对所申报品种进行综合评价 5.说明书稿、起草说明及最新参考文献 说明书样稿(符合相关规

2、定) 说明书各项内容起草说明 相关最新参考文献 外文文献译文 原发厂最新版的说明书原文 原发厂外文说明书译文 6.包装、标签设计样稿 内包装标签样稿(符合相关规定) 直接接触内包装的外包装标签样稿(符合相关规定) 大包装标签样稿(符合有关规定)二、药学研究资料 7.药学研究资料综述 原料药生产工艺的综述 制剂处方及工艺的综述 结构确证的综述 质量研究与质量标准的综述 稳定试验的综述 容器选择依据综述8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 原料药生产工艺的研究 1)详述采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况 2)表述被比较的反应路线及化学反应式，包

3、括反应条件和收率 3)表述采用的反应路线、化学反应式(注明反应条件和收率)及工艺流程图 表述详细的操作步骤 注明投料量(包括摩尔数)、收率、可能杂质或其他中间休、主要理化常数 各步反应的终点控制方法 主要中间体和成品的精制及质量控制方法并提供相应的数据图谱 4)化学原料的来源、规格及标准 5)抗生素的菌种选育、发酵培养条件、提取工艺及收率 6)至少3批样品的中试工艺及数据(包括设备、生产控制参数、投料量、中间体及成品数量及得率) 7)三废处理草案或详细的三废处理方案 8)参考文献 制剂处方及生产工艺的研究资料 1)完整处方(以1000单位计，包括原辅料名称、用量) 2)处方分析 3)处方依据、

4、处方筛选与工艺过程研究 4)详述制备工艺及工艺流程图 5)中试工艺及中试数据 9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 药品通用名及结构式 分子式、分子量 化学名(中文名、英文名) 测试样品的来源、批号、精制方法、纯度及纯度测定方法 对照品的来源、批号、精制方法、纯度及纯度测定方法 理化性质(熔点、溶解度、比旋度等) 元素分析：测试仪器及条件、结果数据表及数据分析 红外吸收光谱：测试仪器及方法、仪器校正、数据表及解析 紫外吸收光谱：测试仪器及方法、仪器校正、数据表及解析 核磁共振1H谱：注明质子顺序编号的结构式、测试仪器及方法、数据表及解析 核磁共振13C谱：注明质子顺序编号的结构式、测试仪

5、器及方法、数据表及解析 其他元素核磁共振谱(19F、31P等)：测试仪器及方法、数据表及解析 质谱：测试仪器及方法、数据表、离解图及解析 单晶X-射线衍射：测试仪器及方法、结果及解析 粉末X-射线衍射：测试仪器及方法、结果及解析 旋光光谱：测试仪器及方法、结果及解析 园二色谱：测试仪器及方法、结果及解析 化学基团分析：测试方法及结果 差热分析：测试仪器及测试条件、结果及解析 热重分析：测试仪器及测试条件、结果及解析 测定构型的化学方法：分析方法及结果 综合解析及结论 附件 精制品或对照品的纯度测定图谱及其来源合法证明 元素分析报告 红外吸收光谱测定仪的校正图谱 紫外吸收光谱测定仪的校正图谱 核

6、磁共振图谱 质谱图谱 X-射线衍射图谱 差示扫描量热分析图谱 热重分析图谱 参考文献10.质量研究工作的试验资料及文献资料 原料质量研究工作的试验资料及文献资料 1)测试样品的来源、批号 2)性状(外观、色泽、晶形、嗅、味等) 3)溶解度：测定方法及结果 4)物理常数：测定仪器、测定方法及结果 5)鉴别 化学反应法：反应原理、专属性研究 色谱法：专属性研究、相关图谱 光谱法：专属性研究、相关图谱 其他方法：反应原理及专属性研究 6)检查 一般杂质检查 酸碱度 溶液的澄清度与颜色 干燥失重、水分 有机溶剂残留量(方法筛选、仪器、方法、专属性、检测限、耐用性、测定结果、相关图谱) 有关物质(方法筛

7、选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱) 晶型 粒度 异构体 无菌 热原 降压物质 其他 7)含量测定(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱) 8)参考文献 制剂质量研究工作的试验资料及文献资料 1)测试样品的来源、批号 2)测试用对照品的来源、批号、含量 3)性状(外形、颜色、标记等) 4)鉴别 化学反应法：反应原理、专属性研究 色谱法：专属性研究、相关图谱 光谱法：专属性研究、相关图谱 其他方法：反应原理及专属性研究 5)检查 酸碱度 含量均匀度 溶液的澄清度与颜色

8、干燥失重、水分 溶出度(溶出条件选择、测定方法的方法学研究、溶出均一性、溶出曲线及与上市样品的比较) 崩解时限 释放度(释放条件的选择、测定方法的方法学研究、溶出均一性、溶出曲线及与上市样品的比较) 有关物质(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱) 异构体 无菌 热原 细菌内毒素 降压物质 注射液不溶性微粒 异常毒性 6)含量测定(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、准确度、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱) 7)参考文献 11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品 质量标准草案(按现行版中国药

9、典格式书写) 起草说明(说明项目的选定、方法选择、限度或范围的制定依据) 标准品或对照品质量标准 对照品或标准品资料(来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据) 参考文献 12.样品的检验报告书 申报临床研究用的样品检验报告书原件 申报生产用的样品检验报告书原件 应按照所申报的药品标准进行检验，检验报告书格式可参照药品检验所报告书，应包含实测数据及相关图谱，注意加盖公章或检验专用章 13.辅料的来源及质量标准 所用辅料的生产企业 所用辅料的质量标准复印件 所用辅料的检验报告复印件 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料 项目及测定方法 影响因素试验(含数据与图谱) 样品来源、批号 高温试

10、验(10天)(60、40) 高湿度试验(2510天)(RH90%±5%、RH75%±5%) 强光照射试验(45001x±5001x10天) 加速试验(含数据与图谱) 样品来源、批号、具体包装 试验条件为40±2，RH75%±5%(0、1、2、3、6月) 长期试验(含数据与图谱) 样品来源、批号、具体包装 试验条件为25±2，RH60%±10%(0、3、6、9、12、18、24、36月) 稳定性考核结论及建议有效期 参考文献 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据 直接接

11、触药品的包装材料和容器的质量标准复印件三、 药理毒理研究资料 16.药理毒理研究资料综述 概况 药理研究综述 药效作用 作用机制 其他药理作用 药代动力学研究 毒理研究综述 急性毒性 长期毒性 特殊毒性 致突变性 生殖毒性 致癌性 药物依赖性 主要参考文献原文及中译文 17.主要药效学试验资料及文献资料 摘要 试验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 动物总数 试验方法选择及依据 剂量设置(被试药物设置三种以上剂量组) 试验对照 空白对照 模型对照 已知阳性药对照及其选择

12、依据 给药方法 给药途径 给药体积、给药间隔、给药次数 每组动物数 试验主要步骤 动物给药后反应 定量或半定量观察指标 观察时间 试验结果(观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果) 试验结论 有关试验中特别情况的说明 参考文献 未公开发表的文献资料所有者许可使用证明文件 主要文献原文及中译文 18.一般药理研究的试验资料及文献资料 摘要 试验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别 饲养条件 动物总数 试验内容 精神神经系统(一般行为变化、对中枢神经系统的影响等) 心血管系统(血压

13、、心电图、心率和心律等的变化) 呼吸系统(呼吸频率和幅度等的变化) 其他系统(根据受试药物特点进行研究) 剂量设置(被试药物设置2-3个剂量组) 试验对照 空白对照 溶媒或赋形剂对照 已知阳性药对照 给药方法 给药途径 给药体积、给药间隔、给药次数 每组动物数 试验主要步骤 动物给药后反应 观察指标 观察时间 试验结果(观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果) 结论 有关试验中特别情况的说明 参考文献(主要文献原文及中译本) 19.急性毒性试验资料 摘要 试验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 动物 来源、种属、品系、

14、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 禁食时间 每组动物数 剂量 剂量设置 动物接受容量 给药途径(静脉注射说明推注速度) 给药次数及时间间隔 观察指标 毒性反应 动物的尸检和必要时组织病理学检查 观察期 结果 剂量-反应数值表 死亡原因分析或毒性反应分析 LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最大给药剂量/近似致死剂量 结论 有关试验中特别情况的说明 参考文献(主要文献原文及中译文) 20.长期毒性试验资料及文献资料 摘要 试验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 每组动物

15、数 剂量 剂量设置 动物接受容量 试验对照 空白对照 溶媒或赋形剂对照 给药途径和方法 给药周期 恢复周期 观察指标 常规指标(一般症状、体重、摄食量) 血压、呼吸、心电图等(对非啮类动物) 血液学指标 血液生化指标 尿液分析(对非啮齿类动物) 脏器重量和脏器系数 组织病理学检查 其他(根据受试药物特点进行研究) 观察时间和次数 恢复期观察 结果与分析 观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果 病理照片 死亡原因分析或毒性反应分析 评价与结论 毒性反应及靶器官 中毒的严重程度及可逆性 无毒剂量/中毒剂量/安全剂量范围 有关试验中特别情况的说明 参考文献(主要文献原文及中译文) 21.特

16、殊安全性试验资料及文献资料 局部刺激性试验资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 试验前预处理 每组动物数 5)试验对照(空白对照/溶媒或赋形剂对照) 6)剂量 7)给药途径 8)试验主要步骤 9)给药次数及时间间隔 10)药物与给药部位接触时间 11)观察时间 12)观察指标 13)局部刺激反应 14)评分标准描述 15)结果 16)评价与结论 17)有关试验中特别情况的说明 18)主要参考文献 局部过敏性试验资料 1)摘要 2)试验目的

17、3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 试验前预处理 每组动物数 5)剂量 致敏剂量 激发剂量 6)试验对照 阴性对照/溶媒或赋形剂对照 阳性对照 7)致敏次数、激发次数和时间间隔 8)给药途径 9)试验主要步骤 10)观察时间 11)观察指标 12)局部过敏反应结果 13)评价与结论 14)有关试验中特别情况的说明 15)主要参考文献 全身过敏性试验资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物

18、浓度 4)动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 试验前预处理 每组动物数 5)剂量 致敏剂量 激发剂量 剂量设置依据 6)试验对照 阴性对照 阳性对照 7)致敏次数、激发次数和时间间隔 8)给药途径 9)试验主要步骤 10)观察时间 11)观察指标 12)过敏反应结果 13)评价与结论 14)有关试验中特别情况的说明 15)主要参考文献 溶血性试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 浓度选择依据 4)试验对照 阴性对照/溶媒或赋形剂对照 阳性对照 5)试验材料 6)红细

19、胞混悬液制备方法 7)剂量设置 8)试验方法 9)观察时间 10)观察指标 11)溶血和/或凝聚 12)判断标准 13)结果 14)评价与结论 15)有关试验中特别情况的说明 16)主要参考文献 血管刺激性试验资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 每组动物数 5)剂量 6)试验对照(阴性对照/溶媒或赋形剂对照) 7)给药次数和时间间隔 8)给药途径 9)试验方法 10)观察时间 11)观察指标 12)结果 局部刺激反应 组织病理学检查 病理

20、照片 13)评价与结论 14)有关试验中特别情况的说明 15)主要参考文献 22.复方制剂多种成份药理、毒理相互影响的试验资料及文献资料 23.致突变试验资料及文献资料 微生物回复突变试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)对照品 阳性对照品 阴性对照品 5)菌株 名称 来源、保存、鉴定 菌株数 6)剂量 7)代谢活化剂 8)试验方法 9)结果判定 10)结论 11)有关试验中特别情况的说明 12)参考文献(主要文献原文及中译本) 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验资料及文献资料 1)摘要

21、2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)对照品 阳性对照品 阴性对照品 5)细胞 名称 来源 6)剂量 7)代谢活化剂 8)试验方法 9)结果判定 10)结论 11)有关试验中特别情况的说明 12)参考文献 试验参考文献出处 主要文献原文及中译本 啮齿类动物微核试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)对照品 阳性对照品 阴性对照品 5)动物 来源、种属、品系、合格证 体重性别、年龄 饲养条件 每组动物数 6)剂

22、量 7)给药途径 8)给药次数和时间间隔 9)试验方法 10)骨髓采样时间 11)标本制作 12)镜检 13)结果 14)结论 15)有关试验中特别情况的说明 16)参考文献 试验参考文献出处主要文献原文及中译文24.生殖毒性试验资料及文献资料 一般生殖毒性试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试浓度 4)对照 阴性(溶剂)对照 必要时阳性对照 5)动物 来源、种属、品系、合格证 体重性别、年龄 饲养条件 每组动物数 6)剂量 剂量设置 动物接受容量 7)给药途径 8)给药次数 9)给药时间 10)

23、试验方法 11)观察指标 12)结果与评价 13)结论 14)有关试验中特别情况的说明 15)参考文献 试验参考文献出处 主要文献原文及中译文 致畸敏感期毒性试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 4)对照 溶剂对照 必要时阳性对照 5)动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 每组妊娠动物数 6)剂量 剂量设置 动物接受容量 7)给药途径 8)给药次数 9)给药时间 10)试验方法 11)观察指标 12)结果与评价 13)结论 14)有关试验中特别情况的说明 15参考文献

24、 试验参考文献出处 主要文献原文及中译文 围产期毒性试验资料及文献资料 1)摘要 2)试验目的 3)受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试浓度 4)对照 阴性(溶剂)对照 必要时阳性对照 5)动物 来源、种属、品系、合格证 体重性别、年龄 饲养条件 每组动物数 6)剂量 剂量设置 动物接受容量 7)给药途径 8)给药次数 9)给药时间 10)试验方法 11)观察指标 12)结果与评价 13)结论 14)有关试验中特别情况的说明 15)参考文献 试验参考文献出处主要文献原文及中译文25.致癌性试验及文献资料 26.依赖试验资料及文献资料 摘要 试

25、验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 含量/效价/规格/制剂标示量 溶剂 配制方法 受试物浓度 对照 赋形剂对照 阳性对照 动物 来源、种属、品系、合格证 体重、性别、年龄 饲养条件 每组动物数 剂量 剂量设置 动物接受容量 给药途径 给药次数 给药时间 试验方法 观察指标 结果与评价 结论 有关试验中特别情况的说明 参考文献 试验参考文献出处主要文献原文及中译文27.动物药代动力学试验资料及文献资料 摘要 试验目的 受试药物 名称 提供单位 编号或批号 规格 溶剂 配制方法 受试物浓度 参比药物 名称 生产单位 批号 规格 溶剂 配制方法 受试物浓度 动物 来源、种属、品系、合格证

26、体重性别、年龄 饲养条件 每组动物数 剂量 给药次数和时间间隔 给药途径 试验方法 生物样本采集 样本名称 采集时间 处置方法 生物样本的药物测定 测定方法及认证(灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线等) 研究数据 血药浓度时间曲线 实测数据、数据处理、统计方法、结果 有关药代动力学参数(AUC、Tmax、Cmax、t1/2等) 组织分布/排泄/血浆蛋白结合/结构转化/对药物代谢酶活性的影响 结果分析与评价 有关试验中特别情况的说明 参考文献试验参考文献出处主要文献原文及中译文四、临床研究资料28.国内外相关的临床研究资料综述29.临床研究计划及研究方案 试验题目与立题理由 研究背景 试验

27、目的 研究适应范围 试验设计原则 受试者选择 诊断标准 入选标准 排除标准 退出标准 倒数 受试药物 来源 规格 对照药物 来源 规格 给药方案 试验步骤 观察指标与观察时间 症状与体征 实验室检查 特殊检查 结果统计与分析方法 疗效评定标准 中止和结束临床试验的标准 试验用药的管理 受试者编码、揭盲规定 病例报告表 不良反应记录与严重不良事件报告方法 伦理学要求主要参考文献30.临床研究者手册31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件32.临床研究报告 期临床试验 1)耐受性试验 摘要 试验单位 试验目的 受试者选择(入选标准、年龄、性别、体重、健康检查、淘汰标准、例数) 受试药物(来源、批号、

28、规格) 给药途径 剂量设置(初试剂量、最大试验剂量、剂量分组) 观察指标(症状与体征、实验室检查、特殊检查) 观察表 试验结果及分析(受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与统计分析) 结论 有关试验中特别情况的说明 试验用药品检验报告书 主要参考文献 2)临床药代动力学试验 摘要 试验目的 试验设计 受试者选择(年龄、性别、体重、身体状况和体格检查、剔除标准、例数) 受试药物(来源、批号、规格) 参比药物(名称、生产单位、批号、规格) 给药途径、剂量设置 试验方法 对受试者的要求 试验管理 生物样本采集(样本名称、采集时间、处置方法) 生物校本药物测定方法及

29、认证(灵敏度、特异性、精密度、准确度、提取回收率、标准曲线等) 样本稳定性考察 研究数据药时曲线、实测数据、数据处理、统计方法、主要药代动力学参数(AUC、Tmax、Cmax、t1/2等) 临床药代动力学规律和特点 其他 结果分析与评价 结论 有关试验中特别情况的说明 试验用药品检验报告书主要参考文献 期临床试验 1)摘要 2)组长单位 3)参加单位 4)试验目的 5)适应症范围 6)受试者选择 诊断标准 入选标准 排除标准 退出标准 病例数 7)试验分组方法 8)受试药物 来源 批号 规格 保存条件 9)对照药物 来源 批号 规格 保存条件 10)给药方案 11)试验步骤 12)观察指标与观察时间 症状与体征 实验室检查 特别检查 13)疗效评定标准 14)试验结果 实验病例数及分配 受试者基本情况分析及可比性分析 主要观察指标结果及分析 疗效分析 不良反应分析 15)试验结论 16)有关试验中特别情况的说明 17)典型病例 18)试验用药品检验报告书 19)各参加单位的临床分小结 20)统计分析总报告及分报告21)主要参考文献 期