神经病理性疼痛的中枢敏化发病机制

1、中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2011,17,(8)#463#神经病理性疼痛的中枢敏化发病机制黄露露 于世英(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉430030)国际疼痛学会(IASP)将神经病理性疼痛(neu-ropathicpain,NP)定义为周围(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱引起的疼痛1小胶质细胞产生的脑源性神经营养因子(BDNF)参5与了这一过程。同时,外周神经损伤后,初级传入末梢释放的神经肽(例如降钙素基因相关肽CGRP和P物质)也明显增加。CGRP与受体结合,通过激活腺苷酸环化酶(AC),而引起

2、谷氨酸的释放增加。P物质活化神经激肽NK受体,引起前列腺素和一氧化氮(NO)的合成增加,逆行性(retro-grade)作用于初级感觉传入中枢末梢,使谷氨酸的释放增加。生理状态下,存在于脊髓背角的强啡肽作用于k-阿片受体,通过减少初级传入末梢释放的谷氨酸而抑制伤害性信号的传入。ChengHY等研究发现,下游调控元件拮抗剂调节子DREAM,通过抑制脊髓神经细胞的前强啡肽表达,而引发痛觉过敏6。常见类型有三叉神经痛、幻肢痛、痛性糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、脊髓空洞症、卒中后疼痛等。NP可为自发性和(或)诱发性疼痛。自发性疼痛常表现为持续的烧灼感,也可为间断的刺痛、撕裂样痛、触电样疼痛或表现为感觉

3、迟钝、感觉异常。诱发性疼痛由机械、温度或化学刺激所引发,常表现为痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)。痛觉过敏是指对正常致痛刺激的痛觉反应增强。痛觉超敏是指由正常情况下不能引起疼痛的刺激所引起的疼痛感觉。目前NP发病机制不清,越来越多的学者认为外周敏化和中枢敏化在NP的产生和维持中发挥重要作用。外周敏化是指初级伤害感受性神经元尤其是其外周末梢发生的超敏感化。Julius等认为,组织受损后,细胞外H、花生四烯酸、脂质代谢物、5-HT、缓激肽、核苷酸、神经生长因子等物质从外周末梢释放。通过与相应受体或离子通道作用,导致多个胞内信号通路的活化,增加了初级伤害感受性神经

4、元的敏感性和兴奋性。单纯外周敏化并不能导致NP的发生。因为麻醉受损区域后,予以电刺激,仍可以出现痛觉过敏和痛觉超敏32+。但Josephine认为,神经损伤后脊髓强啡肽的浓度升高,并不是通过作于阿片受体,而是通过激活初级传入末梢上的蛋白激酶C(PKC)及电压门控Ca通道(VSCC),增加了谷氨酸和神经肽的释放图1b)。(2)突触后投射神经元的变化:周围神经损伤后,大量活化和增殖的小胶质细胞释放的细胞因子,通过激活细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)和cAMP-反应结合蛋白(CREB)提高投射神经元兴奋性97,82+(见。因此,中枢敏化似乎起着更加重要的作用。(见图1b)。同时,Coull和Alba

5、n等认为,小胶+-中枢敏化是指脊髓及脊髓上(如丘脑、脑干、大脑皮层)疼痛传递反应的放大。本文将从脊髓及脊髓上两个方面阐述中枢敏化的发病机制。1.脊髓节段的中枢敏化在脊髓水平,对疼痛的调制主要发生于脊髓背角。脊髓背角由初级感觉传入末梢、脊髓投射神经元、脊髓中间神经元和脊髓上结构的下行纤维组成,是感觉信息传入的门户和整合的初级中枢。(1)突触前初级感觉传入末梢释放的谷氨酸增多:谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。有报道指出,脊神经损伤后,初级传入4质细胞释放BDNF、活性氧簇(ROS)及肿瘤坏死因子(TNF)等,使得投射神经元胞膜上K-Cl共转运体2(KCC2)表达下降,导致Cl梯

6、度下降,也参与了投射神经元兴奋性的增强10-。脊髓背角投射神经元胞膜上存在大量离子型谷氨酸受体:NMDA受体和AMPA受体。在糖尿病性NP小鼠模型中,编码AMPA受体和NMDA受体的mRNA表达上调,AMPA受体亚单位向细胞膜的运输和嵌入增多,使得一些沉默的(silent)突触变为有功能的(functional)谷氨酸能突触11。同时,初级传入末梢释放的P物质作用于NK受体,活化PKC,通,#464#中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2011,17,(8)2+后投射神经元细胞膜去极化,去除Mg对NMDA受体的电压依赖性阻滞,从而产生更大的内向电流1,3而和

7、特异性的伤害感受性神经元形成突触,这一改变可以用来解释痛觉超敏。有研究发现,神经损伤后,AB传入纤维出现了表型转化,开始表达P物质。然而,最近的数据显示,这种发芽是非常有限的,同时,脊髓背角AB传入纤维末梢并不包含或者释放P物质1716(图1b)。(3)突触可塑性变化:Sandkuhler发现,在L5/L6脊神经紧结扎的大鼠,高频、低强度的条件电刺激作用于坐骨神经即可诱导脊髓背角C-纤维诱发电位产生长时程增强(LTP),而在正常大鼠,只有高频、高强度的条件电刺激才可诱导脊髓背角C-纤维诱发电位LTP,表明脊神经结扎大鼠,脊髓背角C-纤维诱发电位LTP诱导阈值的降低13。这提示着初级传入C纤维与

8、脊髓背角投射神经元间突触传12递效能LTP很可能是中枢敏化及NP的基础。(4)中间神经元通路的作用减弱:脊髓背角的疼痛信号输出受到GABA能/甘氨酸能中间神经元的抑制性调控。外周神经损伤通过一系列机制导致该通路作用减弱,包括选择性的GABA能中间神经元凋亡11,13(见图1b),支配GABA能/甘氨酸能中14间神经元的C纤维末梢退化,初级传入纤维释放的前列腺素E2(PGE2)通过蛋白激酶A(PKA)抑制甘氨酸受体15,以及突触后KCC2表达下降,使得图1 显示伤害性信号在脊髓水平的整合a:图为生理状态,b:图为NP状态。神经损伤后,突触前谷氨酸及神经肽释放增加,突触后谷氨酸受体上调,抑制性中间

9、神经元凋亡,小胶质细胞活化和增殖。(m:小胶质细胞;(:中间神经元;SP:P物质;CGRP:降钙素基因相关肽)GABA介导的突触后电流减弱。另外,AD初级传入纤维与位于背角II层的GABA能/甘氨酸能中间神经元形成突触,通过活化突触后胞膜上的NMDA受体,对该通路产生长时程抑制(LTD)。(5)脊髓上结构的下行纤维功能的改变:由中缝大核(NRM)发出的作用于脊髓背角神经元的5-HT下行通路,通过作用于脊髓背角不同的受体,对于脊髓处理伤害性信号起着促进和抑制的作用。5-HT3受体是促进性受体,脊髓内注射5-HT,通过作用于5-HT3受体,使得AMPA受体嵌入突触后细胞膜,使得沉默的谷氨酸能突触转

10、变为功能性的突触162.脊髓上的中枢敏化周围神经损伤可以引发大脑皮层前扣带回(ACC)2/3层神经元的兴奋性突触传递的LTP,增强了突触前和突触后电流,这一过程涉及AMPA受体,ERK及钙依赖腺苷酸环化酶-1(AC-1)的活化。LiXY等发现,周围神经损伤引起小鼠ACC的蛋白激酶MF(PKMF)的活化,在ACC注射PKMF选择性抑制剂F-假底物抑制肽(ZIP)可以明显减少痛觉过敏行为18。LiuFY等认为,对于中枢敏化的发生,下行5-HT通路的抑制性作用比促进作用更重要。他们观察到,在脊神经结扎小鼠,5-HT或5-HT受体激动剂(5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT4受体)

11、对脊髓背角广动态范围神经元(wide-dynamicrangeneuron,WDR)的抑制性作用下降。并且,同侧腰脊髓背角的5-HT及其代谢终产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量显著下降。提示脊神经损伤后,下行5-HT通路对于脊髓处理伤害性信号的抑制作用明显减弱。(6)发芽(sprout)现象:结构的改变也参与了中枢敏化的发生发展。周围神经损伤,导致有髓鞘的A。中脑导水管周围灰质区(PAG)-延髓头端腹内侧核群(RVM)轴在中枢敏化中起着重要作用。周围神经损伤后,对于初级传入纤维的持续刺激,可以观察到RVM神经元的表型变化,启动神经元(on-cell)活性增加,而停止神经元(0f-fcell

12、)受到短暂性抑制。另外,RVM星形胶质细胞和小胶质细胞的活化和增殖,BDNF的释放,p38MAPK的磷酸化,胆囊收缩素(CCK)表达上调,以及NMDA受体亚单位的表达增多,均对中枢敏化的发生发展起着重要作用19。包中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2011,17,(8)#465#括谷氨酸释放增加,受体表达上调,突触可塑性变化,中间神经元抑制性作用减弱,脊髓上下行通路作用改变,大脑皮层及PAG-RVM轴兴奋性增加等环节,参与了中枢敏化的发生发展。其中仍有许多机制不明或相互矛盾,仍需要更多的实验研究。相信针对相关机制的治疗方法能够帮助患者更好的摆脱NP的困扰。

13、参考文献ralplasticity.JPain,2009,10:895926.10 CoullJA,BoudreauD,BachandK,eta.lTrans-synapticshiftinaniongradientinspinallaminaIneuronsasamechanismofneuropathicpain.Na-ture,2003,424:938942.11 CampbellJN,MeyerRA.MechanismsofNeuro-pathicPain.Neuron,2006,52:7792.12 Sandk󰀁hlerJ,LiuX.Inductionoflong-t

14、ermpo-tentiationatspinalsynapsesbynoxiousstimula-tionornerveinjury.EurJNeurosc,i1998,10:24762480.13 KunerR.Centralmechanismsofpathologicalpain.NatMed,2010,16:12581266.14 RashidMH,InoueM,BakoshiS,eta.lIn-creasedexpressionofvanilloidreceptor1onmy-elinatedprimaryafferentneuronscontributestotheantihyper

15、algesiceffectofcapsaicincreamindiabeticneuropathicpaininmice.JPharmacolExpTher,2003,306:709717.15 LiuFY,QuXX,DingX,eta.lDecreaseinthedescendinginhibitory5-HTsysteminratswithspinalnerveligation.BrainRes,2010,1330:4560.16 TaylorBK.Spinalinhibitoryneurotransmissioninneuropathicpain.CurrPainHeadacheRep,

16、2009,13:208214.17 HughesDI,ScottDT,ToddAJ,eta.lLackofevidenceforsproutingofAbetaafferentsintothesuperficiallaminasofthespinalcorddorsalhornafternervesection.JNeurosc,i2003,23:94919499.18 LiXY,KoHG,ChenT,eta.lAlleviatingneu-ropathicpainhypersensitivitybyinhibitingPK-Mzetaintheanteriorcingulatedcortex

17、.Science,2010,330:14001404.19 ZhangW,GardellS,ZhangD,eta.lNeuropath-icpainismaintainedbybrainstemneuronsco-ex-pressingopioidandcholecystokininreceptors.Brain,2009,132:778787.1 MerskeyH,BogdukN.ClassificationofChronicPain,SecondEdition.Seattle,WA:Internation-alAssociationfortheStudyofPain(IASP)1994:1

18、240.zation.HandbExpPharmaco,l2009,194:451491.4 HulseboschCE,HainsBC,CrownED,eta.lMechanismsofchroniccentralneuropathicpaina-fterspinalcordinjury.BrainResRev,2009,60:202213.5 TenderGC,LiYY,CuiJG.Brain-derivedneuro-trophicfactorredistributioninthedorsalrootgan-gliacorrelateswithneuropathicpaininhibitionafterresiniferatoxintreatmen.tSpineJ,2010,10:715720.6 ChengHY,PitcherGM,LavioletteSR.DREAMisacriticaltranscriptionalrepressorforpainmodula-tion.Cel,l2002,108:3143.7 LaiJ,