2019年碳青霉烯类培南类抗生素

1、碳青霉烯类编辑碳青霉烯类 抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型俟内酰胺抗生素，因其具有对3-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与 青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对 3内酰胺酶高度的稳定性。目录1主要品种2作用特点抗菌活性稳定性结合蛋白与内毒素的关系3作用机制4药理性能5耐药性及产生机制6临床应用 7适应症8药物相互作用 9代谢和排泄10

2、不良反应 11禁忌 12注意事项13老年人用药14最新研究成果15市场占有率16未来发展1主要品种厄他培南，比阿国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南, 培南。开发上市时间及开发公司 1亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在2帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种， 2002年在中国上市。3美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI制药公司开发，1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。4厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。 年进入我国市场。1979年研制成功。1994年3月上市。1994年在意大利上市。200

3、55比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。2作用特点抗菌活性亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐 药。亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠 球菌的作用较亚胺培南弱 2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌 的抗菌活性是亚胺培南

4、的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培 南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱伊内酰胺酶（Extended- spectrum 3 -lactamases ,ESBLs ）、染色体及质粒介导的 头孢菌素酶（AmpC酶）均具有高度稳定性。但可被金属3-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。结合蛋白PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是3内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶

5、解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5 ）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的 PBP的亲和性依次为 PBP2 , PBP1A , PBP3 , PBP1B , PBP4。与内毒素的关系抗菌药物 能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，3内酰胺类抗生素与PBPS作用点相关，亚胺培南作用于PBP2 ,只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南则作用于PBP2与PBP3 ,诱导内毒素释放水平则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些

6、病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。3作用机制作用方式：碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs ），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细 菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，比如亚胺培南与PBP的结合，尤其是 PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.58.5）的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位

7、，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3 ,对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。4药理性能抗菌活性碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素，其对多种B?内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存在交叉耐药性，因而对 革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。帕尼培南对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，而美罗培南对革兰氏阳性菌效力较差；美罗培南抗阴性菌活性最强，其抗阴性菌的活性是亚胺培南的216倍；对铜绿假单孢菌活性也以美罗培南为最强，是亚胺培南的4倍。采用琼脂二倍稀释法

8、对 412株临床分离的致病菌测定美罗培南等药物的抗菌活性。结果显示：美罗培南对多种革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，强于亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、奈替沙星；对大 肠埃希菌、克 雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬算菌属、变形菌属、沙雷菌属的MIC90C 0.080.25ug/ml，是亚胺培南 MIC90的1/41/16 ;对阴沟肠杆菌、不动 杆菌属的抗菌活性与亚胺培南相当，MIC90为0.250.5ug/ml ;对嗜血流感菌 MIC90为0.125ug/ml，是亚胺培南 MIC90的1/16，是头孢吡肟 MIC90的1/4，对革兰氏阳性菌的作 用差于亚胺培南，但优于其他4种

9、抗生素。5耐药性及产生机制新的抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，虽然目前细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率相当高，但碳青霉烯类与其他伊内酰胺类一样，在临床应用后即出现耐药菌株。亚胺培南在临床上已应用多年，对其耐药的菌株有：黄单孢菌、 粪肠球菌和耐甲氧 青霉素葡萄球菌。对亚胺培南耐药的绿脓杆菌对美罗培南仍敏感。眼下临床主要致病菌对碳青霉烯类的耐药很少见，耐药机制主要有：1.青霉素结合蛋白结合力下降，主要见于耐甲氧西林葡萄球菌及某些肠球菌；2. I型 伊内酰胺酶水解碳青霉烯类的微弱活性加上细菌对碳青霉烯类通透性下降致耐药性产生，主要见于一些肠杆菌及绿脓杆菌；3.菌株产生含

10、锌 俟内酰胺酶水解碳青霉烯类， 这些菌株大多为临床非常见的病原菌。6临床应用碳青霉烯类抗生素主要使用于以下三类病人：1. 重症感染包括院内获得性 肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可降阶梯治疗”。2. 多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产 ESBLs及 AmpC酶菌株的感染。3. 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。亚胺培南(imipenem,IMP )商品名泰能，由亚胺培南-西司他丁( 1 : 1)组方，对敏 感菌引

11、起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效超过90% ,下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%-92%。对孕妇应权衡 利弊后慎重用药。本品不适于 脑膜炎的治疗，不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量成人每612，静滴0.5g或1.0g，儿童每次12.5mg/kg。给药速度不宜过快，当给药量达500mg或以上时，滴注时间应在 30-60min以上。美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南对败血症、包括 肺囊性纤维化合 并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为 0.5-1g, 每6-8h1次静滴，儿童为每

12、 6-8h , 10-20mg/kg。治疗脑膜炎时建议每次 2g,每8h1次，以 便脑脊液中达到足够的浓度。帕尼培南(panipenem,PAPM )商品名克倍宁，由帕尼培南 -倍他米隆(1 : 1)组方， 适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均达80%以上。克倍宁给药剂量0.5g (按帕尼培南计)，bid，每日最高剂量2g静滴，儿童10-20 mg/kg，每日2-4次静滴。7适应症碳青霉烯类药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对呼吸系统感染、败血症、泌尿系统感染、生殖系统感染以及胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等都有很好的疗效。1.

13、 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾炎和 复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。2. 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。3. 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统 不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则除上述适应证外，尚 可用于年龄在3个月以上的

14、细菌性脑膜炎 患者。8药物相互作用西司他丁与亚胺培南 1 :1合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除 肾毒性。将倍他米隆 以1: 1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而 降低其在肾皮质的浓度， 减轻帕尼培南的肾毒性。 美洛培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺 培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。9代谢和排泄上市的碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内，但在脑脊液的浓度为血浓度的8%16%。其脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h ）明显低于血中（t1/2为1.0h ）。半衰期

15、约为1h，尿回 收率约为60%75%，主要从肾排泄；因此肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期 延长，故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。半衰期与肾功能：亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约1小时，尿回收率约为60-75%，均主要从肾排泄，如肾功能减退可造成药物在体内积蓄，半衰期延长。因此肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量，透析时药物可被清除，故在透析后应按肾功能情况补充给药。帕尼培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺培南好，但仍大部分在体内水解、经肾排泄。10不良反应碳青霉烯抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中

16、性粒细胞减少、粒细胞减少等， 但一般能为患者所耐受。而当超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立 即减量或停药。同时，碳青霉烯类抗生素可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应；因此对过敏体质者慎用。亚胺培南（泰能）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板增多或减少，血清转氨酶升高，中枢神经系统症状，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南（美平）主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多，血清转

17、氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作（0.05% ），但远低于亚胺培南，肾功能受损，意识障碍、中枢神经系统 症状等到严重不良反应发生率较少（一般少于0.1% ）。帕尼培南（克倍宁）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、药疹、发热、瘙痒等到过敏反应。过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类 及其它3-内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本组药物。11禁忌禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。12注意事项1. 本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。2. 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生

18、在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。3肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。13老年人用药老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。14最新研究成果近期对新型碳青霉烯类抗生素的开发主要从以下几方面进行：第一开发高效肾脱氢肽 酶（DHP-1 ）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性；第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强抗铜绿假单孢菌

19、的活性；第四开发口服品种，如英国葛兰素公司开发的GV?118819为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。目前即将上市或正在开发的药主要有以下六种。美罗培南美罗培南由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发，1994年最早在意大利上市，1999年进入中国市场，商品名 美平”它在国内开发较早，浙江海正药业股份有限公司 于1998年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名海正美特”。随后，深圳市海滨制药有限公司在2001年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名 倍能”美罗培南是国内目前 批文最多，应用最广泛的一个品种。美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱抗生素，也是第一个可单独使用的

20、碳青霉烯类抗生素。它通过透过 细菌细胞壁，对大多数 俟内酰胺酶稳定，并且与青霉素结合蛋白（ PBPS ） 有高度亲合性，因此美罗培南对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性。亚胺培南亚胺培南由 美国默克（Merck & Co.）公司（国内称：默沙东公司）在 1979年研制开 发，也是其创制的第一个碳青霉烯类抗生素。亚胺培南西司他丁钠制剂于1985年在德国首次上市，1985年11月26日在美国批准上市。亚胺培南化合物专利在世界各国都已经没 有约束力，但存在关于其物质、方法等专利方面的保护并且保护期限较长。亚胺培南西司他丁钠，Imipe nem and Cilastatin Sodium，为碳青霉

21、烯类（培南类）复方抗生素，其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的B-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素，也是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均 有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢， 从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。亚胺培南西司他丁钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、腹内感染、妇科感染、泌 尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎等。也可用于手术 前预防感染及防止手术后感染。亚胺培南西司他丁钠的主要不良反应是较多见皮疹、皮肤瘙痒、发热等过敏反应症状以及见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。帕尼

22、培南帕尼培南/倍他米隆，别名：克倍宁。为碳青霉烯类（也成培南类）抗生素。对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，甲氧西林耐药葡萄球菌、粪肠球菌对本品耐药。对不动杆菌属作用突出，对脆弱拟杆菌、艰难梭菌等厌氧菌均有良好作用。适用于敏感细菌所致的严重感染：败血症、感染性心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、细菌性脑膜炎、皮肤软组织适应症，及妇产科感染。帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。目前是日本第一制药三共旗下的品种。2004年全球帕尼培南/倍他米隆市场为0.86亿美元，2005年为0.73亿 美元。该药的作用同于亚胺培南，

23、对 革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作 用。为了进一步提高安全性，该品与有机离子运送抑制剂倍他米隆（3-苯甲酰氨基丙酸，betamipron ） 1 : 1合成为复合制剂帕尼培南 /倍他米隆。厄他培南厄他培南是美国默克制药公司开发的新型长效注射用培南类药物，对多重耐药肠杆菌 有可靠疗效但不覆盖 非发酵菌，具有良好药代动力学特性。商品名为怡万之”默克发言人Graeme Bell表示：本品适用于不能确定感染由什么所引起的情况。"与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。厄他培南批准的适应症有：腹腔内感染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感

24、染；有并发症的皮肤软组织感染。厄他培南2001年在美国上市，2006年默克全球销售为1.4亿美元。法罗培南法罗培南钠 由日本山之内制药株式会社首先研制，并于1997年在日本获准上市，法罗培南唯一口服给药的培南类药物，使口服生物利用度得以大幅度提高。和目前已有的同类品种相比，法罗培南钠至少具有以下优势：（1 ） 口服吸收好，不用注射给药，患者顺应性更好；（2）已上市药物均表现出不同程度的肾毒性，而法罗培南钠临床前研究中，犬连续给 药26周，剂量达2000mg/kg，未见肾毒性；（3）抗菌谱进一步扩展，耐药菌株少。因为看好法罗培南钠的前景，国内厂家纷纷加入。06年山东鲁南贝特制药有限公司首先取得法

25、罗培南钠片剂批文，商品名：君迪，迄今已有7个厂家取得制剂批文，5个厂家取得了原料药生产批文。目前还有法罗培南钠分散片、注射用法罗培南钠、 法罗培南钠肠溶片在审评。法罗培南钠 2007年第3季度进入我国医院市场。比阿培南比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于 1989年开发的注射用碳青霉素烯类 抗生素，2002年在日本上市，商品名为"Omegae”。 2008年，江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先声东元制药有限公司取得了比阿培南原料药和粉针剂生产批文。 两家厂家的比 阿培南粉针剂均为 0.3g规格，正大天晴药业的旗下的比阿培南商品名为天册”和先声东元制药的商品名为安信”比

26、阿培南是新的培南类药物，具有广谱的抗菌活性，可抑制细菌细胞壁的合成，并能耐受多种B内酰胺酶的水解，与青霉素结合蛋白高度结合，对革兰阴性菌 有良好的细胞穿透力，较少发生其他B-内酰胺类抗生素的细菌耐药性问题。本品分子的C 1位上有1个3甲基，因而对人肾二氢肽酶 -1 （DHP-1 ）稳定，无需与 DHP-1抑制剂西司他丁合用。多尼培南多尼培南，由日本盐野义公司研发，2005年9月首次在日本上市，商品名为 “Finibax。” 目前，其注射剂被批准用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染。在美国，本品用于治疗医院内获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎（VAP ）”本品吸入剂的开发曾见报道，主要用于治疗囊性纤

27、维化患者的肺部感染。本品抗菌谱广，抗菌活性强，对各种需氧性、厌氧性 G+和G-菌均有很强的抗菌活性。体外活性表明，本品对 G+菌 的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当，对G-菌的活性强于亚胺培南和比阿培南，但略低于美罗培南。小鼠感染模型实验显示，本品对多种G+和G-菌感染有良好的保护作用。多尼培南对绝大多数 3内酰胺酶稳定，包括 青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱 3内酰 胺酶（ESBLs ）。多尼培南对人脱氢肽酶（ DHP-1 ）稳定，在体内不被 DHP-1水解，可单 独使用。艾帕培南此药目前在国内外无任何信息。15市场占有率目前，在国外碳青霉烯类药物市场上，拜耳公司 已将注射型的碳青霉烯类药物和第四代Cenhem抗菌素的销售目标锁定在日本药品市场销售份额的15%，并