Statins and Risk of Cancer

1、他汀类药物和癌症的发病风险来自1,100万个美国成年人的电子病历数据库的45，857个配对的一项回顾性队列分析目标 本研究的目的是确定在美国至少有三年随访时间的老年人的普通人群中，是否癌症可以归因于他汀类药物的使用。背景 他汀类药物是在美国广泛使用的处方药，用于血脂、动脉粥样硬化和心血管事件风险减小的管理。有关他汀类药物和癌症联系的悬而未决的科学争论仍在继续，伴随着举世瞩目的研究显示着相互矛盾的结论。方法 服用和未服用他汀类药物的老年人的癌症发病率的一项回顾性队列分析进行了。自1990年1月至2009年2月的超过1，100万可分析病人的记录是来自通用电气中心电子医例数据库。趋势匹配找到了接受和

2、对他汀类药物使用有相同的偏爱的未接受他汀治疗的病人对。结果 倾向评分方法匹配了45,857 个接受他汀类和未接受他汀类的病人比较对。在数据库的平均时间是8年，被随访的病人对的时间平均是4.6和4.7年。匹配以后，服用他汀类的病人的癌症发病率是11.37% ，而相匹配的未服用他汀类的病人的癌症发病率是 11.11% 。多元匹配考克斯回归分析表明了不很重要的1.04的危险比（95%置信区间：0.99-1.09）。任何长达十年的癌症的诊断的卡普兰-迈耶曲线也显示服用他汀类药物的病人和未服用他汀类药物的病人没有区别。结论 近46，000个趋势匹配对的回归分析表明他汀类药物的使用对癌症没有统计学上显著的

3、增加的风险。他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是在美国广泛使用的处方药，用于血脂、动脉粥样硬化和心血管事件风险减小的管理。JUPITER最近发表的结果进一步加剧了关于为他汀类治疗降低个人风险减少心血管疾病的相对风险的扩大适应症的价值的争论。可利用的分析假定即使长期使用，他汀类治疗具有很好的耐受性，也是安全的。但是目前得到的证据是有限的，因为这几个个因素：研究主题的数量和特征，相对短的随访时间，病人选择的约束，严格的治疗协议典型随机的，受约束的实验。十年来，关于他汀类药物和癌症的联系的科学争论一直悬而未决。最近，这个争论因结合了他汀类药物的新型降脂剂依替米贝的两项研究的举世

4、瞩目的出版物而复燃起来。第一个研究，称为SEAS尝试，这是一个在平均随访时间为52.5个月的1，873个病人中随机的安全的对照剂控制研究，这个研究报到癌症显著地更高频率的在治疗组发生（相对风险95%置信区间：1.13-2.12）。另一个研究，这是一个来自在同样方案的两个大型的进行中的试验中的超过20，617个病人的癌症数据的假定测试元分析，分别是SHARP（心脏和肾保护研究）和IMPROVE-IT。这项研究给出了相反的结论，即：这些试验不能提供降血脂药物和癌症有联系的证据。两个正在进行试验的元分析得出0.96的危险比（95%置信区间：0.82-1.12），和上述试验一起这三个试验的危险比是1.

5、06(95%置信区间: 0.92-1.22)。明确回答这个问题是极其重要的，因为他汀类药物（含有或者不含依替米贝）是被全世界广泛使用的处方药。更为确定的试验，特别是涉及有更长随访时间的更多病人数据的实际观测研究是显然需要的。为达成此目的，我们进行了一个在老年人中依据他们他汀类药物的使用的癌症发病率的回顾性队列分析。可分析的病人的病例来自于通用电气中心数据库，一个大型商业电子病例系统，这个系统是用超过20，000个临床医生管理整个美国的超过3，000万名病人的医学记录。这个全国性的典型的匿名纵向医疗记录的数据库包含许多临床的和人口统计的变量，并允许病人的临床状况被随时跟踪。趋势评分方法用于开发服

6、用他汀类药物的病人和未服用他汀类药物的病人的匹配对比组。这个报告显示了我们关于在这些匹配组癌症发病率的调查结果。方法研究的主要目的是确定在至少有三年随访时间的年长美国人的普通人群中，是否癌症可以归因于他汀类药物的使用。研究设计和病人：我们分析来自通用电气中心数据库的记录。中央机构审查委员会审查了先验的协议和统计分析计划，得到一个被了解的同意免除。病人的记录必须包含一个有效的患者的年龄和在1990年1月1日至2009年2月28日之间的文件证明活动日期，这些被纳入在一个可分析的数据集中。对于在数据库中至2009年2月的病人，要确定他们是否接受他汀类药物的治疗。时间零点被定义在病人开始服用他汀类药物

7、或者从来不服用他汀类药物的那个时间点上，日期是在数据库中第一次有记录的低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇水平的那个日期。对于那些有足够的用药史的，随着基于SHAPE（心脏病预防和教育筛选）特别小组报告的年龄截至，男45岁及以上、女55岁及以上者在时间零点时被选择。病人在数据库中如果没有足够的历史就被排除，被定义为他汀类药物使用者的是在开始药物治疗前小于一年的，或开始日期后小于两年的和没接受他汀类药物者，在数据库中有小于三年历史的，在治疗开始或者时间零点时比年龄截至时间晚的，以及任何在药物治疗前或者时间零点被诊断有癌症的病人。余下的患者被当作一个队列进行分析。 结果：主要结果是在时间零后记录在病例

8、里的任何类型的癌症诊断。趋势分数的计算：为每一个包含在基于非精简的多元分析回归模型的分析里的病人计算趋势数据，这些数据是为了他汀药的收到。由于身体质量指数（BMI）和极低浓度脂蛋白（VLDL）的粗糙的报告，在时间零之前，基于与年龄有关的和与性别有关的方法，我们为这些测量计算出值。这些是35个特性的匹配（看在线表1有所有变量的完全列表）。假定的和他汀类药物使用有关的特征包括吸烟状况，年龄，在数据库的时间，日历时间，性别，种族，伴随的诊断，在时间零之前的药物治疗或者他汀类药物的开始，总胆固醇，极低浓度脂蛋白，低密度脂蛋白，甘油三酯，在时间零或者他汀类药物的开始之前门诊的数量，半流质食物的记录，前列

9、腺特异性抗原测试和身体质量指数。趋势数据匹配：趋势匹配的目标是找到接受和没接受他汀类药物治疗的病人对，基于匹配变量，这些病人对他汀类药物的使用有相同的倾向。建立一个SAS9.1版（SAS研究所，凯莉，北卡罗来纳州）宏，目的是在估计倾向分数时使用了最近邻体法匹配，为接受他汀类药物的病人选择匹配。我们随机地命令接受和那些没有接受他汀类药物的病人，然后选择那些没有接受他汀类药物治疗的而倾向数据最接近于第一类接受他汀类药物治疗的病人。我们匹配倾向数据至三位小数的位置。两个病人然后从可匹配的病人池中被移除。这个过程在每一个接受他汀类药物治疗的病人中都重复。在这些观察数据中，我们选择一个严格的（保守的）停

10、止法则来控制尽可能多的混淆。剩余偏见的评估：在匹配前后评估病人特性分布差异。在匹配前我们为描述性统计使用独立样本测试，在匹配后使用配对样本测试。统计分析：评估倾向匹配降低混淆的程度，在匹配前后需对比几个变量，考虑到性别、种族、年龄、吸烟状况、在数据库中的时间、相伴的诊断、预防筛选（Pap或者前列腺特异抗原测试）、辅助性治疗和日历时间。未匹配组的对比使用独立样本的t测试和卡方检验。匹配组对比使用t测试和McNemar测试。对比的考克斯回归曲线被用来为匹配组说明，评估他汀类药物的使用和癌症的联系。在多变量考克斯回归曲线中，倾向数据和协变量都有调整，来控制任何残留的混淆。然而，在最终模型中倾向数据不

11、是非常重要的（在线表格2）。包含在考克斯回归模型的协变量都是包含在倾向模型中的变量（包含为计算BMI 和VLDL的标记），在时间零前的相伴诊断（例如慢性阻塞性肺疾病），在时间零前各种药物的使用（肿瘤坏死因子抑制剂，免疫抑制剂，糖皮质激素，欧米茄3，乙酰水杨酸，荷尔蒙或非甾体类抗炎药物）和代谢测量（LDL, VLDL, 总胆固醇, 甘油三酯, BMI）。此外，在时间零前状况诊断的定义进行了调整，包括为糖尿病、高血压、周围血管疾病、缺血性心脏病进行特定条件药物治疗的人员。例如，磺脲类药物或者胰岛素的使用作为糖尿病诊断的代理品。通过进入他汀类药物使用和主要预测变量之间的相互作用期间和通过调整使用他汀

12、类药物的倾向，相互作用被正式测试。只有两个相互作用期间显著重要：乙酰水杨酸酸性他汀类药物和荷尔蒙类他汀类药物。然而，这两个相互作用期间没有在实质上改变发现。因此，在最后模型中不包含相互作用期间。所有数据分析的进行都使用SAS9.1版（生成倾向数据的逻辑程序，生成Kaplan-Meier 曲线的生命测试程序，生成平面图的SQL程序，频率程序，方法程序，t测试程序以及描述性统计和重要测试的种类程序）。结果病人摩擦和特点：自2009年二月起，数据库中包含了1，119，6881个病人的信息，他们其中的1，191，822个（10.6%）曾使用了他汀类药物。排除了没有足够历史的病人，目标范围年龄以外的，或

13、者在时间零点前有癌症诊断的病人，服用药物的203,763个病人和没有服用药物的159，004个病人依然需要分析（图1）。排除这些变量的使用需要消除可能的混杂影响，并且依附于年龄指导线。在匹配之前使用他汀类药物与否的病人的大部分特点是不同的（表格1）.特别地，匹配之前，他汀类药物使用者相比没有使用他汀类药物者更长久的有更高的疾病负担和处方药使用量。匹配之后，所有的基线协变量在两组中得到很好的平衡，正如显示在那些使用他汀类药物和那些没使用他汀类药物的病人中几近相同的频率（表格1）。匹配病人在几乎8年的数据库中拥有一个平均时间，85%的多于5年。在时间零后服用他汀类药物的病人的随访间隔是4.72.2

14、年，而没有服用他汀类药物的匹配病人则是4.62.2年。他汀类药物使用和癌症：匹配之前，癌症发生在使用汀类药物的203,763个病人中的23，906个（11.7%），而发生在不使用他汀类药物的159，004个病人中的17，457个（11.0%）（表格2）。然而，在1:1匹配后，每一组有45，857个病人，与不使用他汀类药物的匹配病人的癌症的发生率11.11%相比，使用他汀类药物的癌症发病率减少到11.37%。没有特别的癌症类型占主导地位（在线表格3）.多元匹配的考克斯回归分析显示了一个不很重要的1.04的危险比（95% 置信区间: 0.99- 1.09）（在线表格2）。类似地，对于达10年的任何

15、癌症的诊断的Kaplan-Meier曲线在使用他汀类药物与否的病人之间没有差别（数据未展示）。仅对乙酰水扬酸和激素来说，他汀类药物和临床相关协变量的相互作用是十分重要的。正如预期般的，同线性对于低密度蛋白和总胆固醇含量是很明显的。这些并没有使任何结果显得毫无意义，因为目的是评估他汀类药物和癌症的全部联系，而不是解释协变量的系数。讨论在时间零后有平均4.6年随访时间的45，857个病人匹配对的普通人群的回归数据库分析显示并没有他汀类药物和癌症的统计学上地十分重要的相互联系。结果和事实是相符的，这个事实是暗示他汀类药物导致癌症的貌似可信的生物学机理一直没有显现出来。事实上，许多临床前的研究支持这些

16、化合物的潜在抗癌活动，提供它们的防止恶细胞增生、凋亡前体蛋白、反入侵和射线增敏剂特性的证据。在这个分析里，两组中的癌症类型的分布是可以相比较的。癌症是一个多因子的疾病，如果他汀类药物真的和癌症增多有关联，我们应该能看到至少一种癌症的增长，正如典型地看到的与毒素有关的肿瘤一样。更重要的是，在文献中有足够的临床试验数据反驳他汀类药物和癌症有关联。在2005年，胆固醇治疗试验出版了一个元分析， 这个分析是有关14个涉及超过90，000个病人的他汀类药物的随机试验，在随机选择后癌症发病率仅有1.0（95%z置信区间：0.95-1.04）。最近，Alsheikh-Ali等人报道了贝叶斯定理的元分析，这个

17、分析是有关15个涉及超过437，000个病人的他汀类药物的随机试验。调整了脂蛋白水平，他们报道了一个1.02的发生比率（95%置信区间：0.95-1.10），还得出结论：在任何LDL水平下他汀类药物对癌症的发病都是没有影响的。此外，从最近的使用真实数据的多个研究的综合来看，泰勒等人报道了一个元分析，这个分析涉及超过100，000个癌症案例和超过340万个对照的20个个案对照试验。他们计算出任何癌症的0.71的几率比（95%置信区间：0.56-0.89），暗示他汀类药物的保护效应。明显地，临床证据的重要性支持这些发现，显示了他汀类药物和癌症的发生没有十分重要的联系。历史上，利用观察数据来回答临床

18、问题被可利用的数据集和更适合使用和成本研究的主要的行政要求数据限制。然而随着医疗保健提供者的EMRs（电子病历）的增多和大量的临床病人的数据库的富余以及纵向数据，使用这些数据来帮助回答临床问题的好处更加显现出来。目睹美国食品与药品监督管理局的新标记的主创权，即它希望积极地查询各种自动化医疗数据持有者，包括EMRS，快速和安全地评估可能的医疗产品安全问题。在这项研究中所使用的通用电气公司的中心数据库完全适合用于这样的安全分析，因为在美国它提供了非常大量的目前的具有代表性的行动病人的例子。这些大量电子病历数据库分析的统计学方法仍在不断发展。倾向数据方法越来越多的用来提供组间的对比，这些组是平衡暴露

19、在利益介入的关于重要决定因素的。我们匹配的过程形成了在4位小数位置以内的倾向分数的对，从而提供了极为匹配的比较组。虽然残余混杂不能排除，我们相当有信心我们的癌症结果没有被不可测量混淆变量所掩盖。新的电子病历技术使统计评估强有力，从临床参选者的角度来看，这些评估将被认为是巨大的数据库。事实上，正是来自十分大量的GE中心的电子病历数据库使目前研究结果的优势显现出来。然而，我们认识到这种方法的3个潜在的局限性。研究的局限性：首先，倾向评分方法不能完全消除由于不可测或隐藏的协变量引起的偏见。很可能对比组与作为用于分配病人到治疗组的方法的假缺陷是不同的。特别地，对照组病人在观察间隔的持续期间可能会不被规

20、定服用他汀类药物，但在一个单一的他汀类药物的处方决定基础上，他汀组病人可以被分配给他汀组，而不论其随后的服药坚持或使用的持续性。而且，倾向匹配本身造成数据从159，004个潜在对到45，857个可分析对的更进一步的筛选。这种严格的限制是必要的，因为任何基于159，004对的全部数据的结果可以很容易地造成混淆。在时间零之前，我们估算2个变量的值（BMI和VLDL）来增加用于匹配的样本尺寸，然而，我们采用了一种在考克斯回归曲线中包含标志的保守的方法。第二，在拟合的倾向匹配的模型中，我们被迫省略缺少的那些变量的记录的日期。我们使用的变量要消除与混淆有明显联系(目标范围以外的年龄，不足够的历史或已存在的癌症诊断)。虽然这一要求导致潜在的数据筛选（保留了服药患者的17.1在和未服药患者的1.6），这一数据限制是必要的，用来控制观察数据的混淆。认识到完整数据的要求可能会在结果中产生一些偏见，我们分析了服用他汀类药物组与未服用他汀类药物组的已知变量的分布，发现它们是相似的。第三，这些结果可能无法一般化到服用他汀类药物的美国成年人的