组蛋白的修饰ppt课件VIP

1、组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化1.核小体核小体在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式. .。一。一个核小体由两个个核小体由两个H2AH2A，两个，两个H2BH2B，两个，两个H3H3，两个，两个H4H4组成的八组成的八聚体和聚体和147bp147bp缠绕在外面的缠绕在外面的DNADNA组成组成. . 组成核小体的组蛋白组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，游离在外的的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N-N-端端则可以受则可以受到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化乙酰化，甲基化甲基化，磷酸化磷酸

2、化，泛素化泛素化，ADPADP核糖基化核糖基化等等，这些修饰都会影响基等等，这些修饰都会影响基因的转录活性。因的转录活性。2甲基化的定义甲基化的定义甲基化（英语：甲基化（英语：MethylationMethylation）是指向底物分子引入甲基的）是指向底物分子引入甲基的过程，一般是指由甲基转移酶催化以过程，一般是指由甲基转移酶催化以甲基取代氢原子。甲基取代氢原子。在生物系统内，甲基化是由酶来催化。甲基化可以涉及在在生物系统内，甲基化是由酶来催化。甲基化可以涉及在重金属的修饰、基因表现的调整、蛋白质功能调整、及核重金属的修饰、基因表现的调整、蛋白质功能调整、及核糖核酸（糖核酸（RNARNA）的

3、代谢。）的代谢。3组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 4组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 5组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点组蛋白赖氨酸甲基化主要发生在组蛋白组蛋白赖氨酸甲基化主要发生在组蛋白H3H3 和和H4H4上。目前研究较多的有上。目前研究较多的有6 6个位点个位点, , 其中其中有有5 5个存在于个存在于H3H3组蛋白组蛋白, ,它们分别位于它们分别位于N-N-末端末端( (H3K4H3K4、H3K9H3K9、

4、H3K27 H3K27 和和H3K36H3K36) )和球状区域和球状区域中中( (H3K79H3K79),),另一个位于另一个位于H4H4组蛋白组蛋白赖氨酸赖氨酸N N 末末端的端的K20K20，还可发生在，还可发生在H1H1的的N N端。端。6H3-K9,H3-K27,H4-K20H3-K9,H3-K27,H4-K20的甲基化与的甲基化与染色体的染色体的钝化过程钝化过程有关。有关。H4-K9H4-K9的甲基化可能与大范围的的甲基化可能与大范围的染色质水平染色质水平的抑制的抑制有关。有关。H3-K4, H3-K36, H3-K79 H3-K4, H3-K36, H3-K79 位的甲基化与位的

5、甲基化与染色染色体转录激活过程体转录激活过程有关有关, ,其中其中H3-K4H3-K4的单甲基化的单甲基化修饰可以对抗修饰可以对抗H4-K9H4-K9甲基化所导致的基因抑甲基化所导致的基因抑制。制。7组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化修饰是由组蛋白赖氨酸组蛋白赖氨酸甲基化修饰是由组蛋白赖氨酸甲基转移酶甲基转移酶和组蛋白和组蛋白去甲基化酶去甲基化酶(Histone (Histone demethylases)demethylases)两大酶类所催化。两大酶类所催化。组蛋白赖氨酸甲基转移酶组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs)(HKMTs)能够特异能够特异地使组蛋白赖氨酸发生甲基

6、化修饰地使组蛋白赖氨酸发生甲基化修饰, , 并可能并可能使修饰位点出现不同的甲基化状态使修饰位点出现不同的甲基化状态, , 如如单甲单甲基化基化(me1)(me1)、双甲基化、双甲基化(me2)(me2)和三甲基化和三甲基化(me3)(me3)。8组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白组蛋白去甲基化酶去甲基化酶能够催化组蛋白赖氨酸发生去甲基化反能够催化组蛋白赖氨酸发生去甲基化反应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类: : LSD1 LSD1 和和JHDMJHDM。赖氨酸特异性去甲基酶赖氨酸特异性去甲基酶1 1(Lysine-specific demethy

7、lase1, (Lysine-specific demethylase1, LSD1), LSD1), 它是一种氨基酸氧化酶它是一种氨基酸氧化酶, , 能够移去能够移去H3K4H3K4上的甲基上的甲基, , 抑制基因表达。抑制基因表达。LSD1LSD1的去甲基功能有一定的的去甲基功能有一定的选择性选择性, ,它能够它能够移去移去H3K4me2H3K4me2和和H3K4me1H3K4me1上的甲基上的甲基, ,但不能移去但不能移去H3-K4me3 H3-K4me3 上上的甲基。的甲基。JHDMJHDM是另外一类含是另外一类含JmjCJmjC结构域结构域的组蛋白去甲基化酶的组蛋白去甲基化酶, ,它

8、能够它能够特异性地移去组蛋白上的甲基。特异性地移去组蛋白上的甲基。JHDM JHDM 蛋白现有蛋白现有3 3 个亚家族个亚家族: : JHDM1JHDM1、JHDM2JHDM2和和JHDM3JHDM3。JHDM1JHDM1能去除能去除H3K36me2H3K36me2和和H3K36me1 H3K36me1 上的甲基上的甲基;JHDM2;JHDM2能特异性地去除组蛋白能特异性地去除组蛋白H3K9me2H3K9me2和和H3K9me1 H3K9me1 上的甲基上的甲基;JHDM3(;JHDM3(也称为也称为JMJD2)JMJD2)能够移去能够移去H3K9me3H3K9me3、H3K9me2H3K9m

9、e2、H3K36me3 H3K36me2H3K36me3 H3K36me2上的甲基。现在又发现上的甲基。现在又发现JARIDJARID能够清除能够清除H3K4me3H3K4me3和和H3K4me2 H3K4me2 上的甲基上的甲基,JMJD3,JMJD3和和UTX UTX 能够特异性地去能够特异性地去除除H3K27H3K27上的甲基。上的甲基。9组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 10组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化位点都在组蛋白精氨酸甲基化位点都在H3H3组蛋白上，为组蛋白上，为H3-R2,

10、H3-H3-R2, H3-R4, H3-R17, H3-R26, R4, H3-R17, H3-R26, 它们都可以它们都可以增强转录增强转录。真核细胞中真核细胞中, ,甲基化精氨酸有三种甲基化精氨酸有三种: : N NG G- - 单甲基化精氨酸单甲基化精氨酸(MMA)(MMA)N NG GN NG G( (不对称不对称) )- - 二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸(aDMA) (aDMA) N NG GNNG G( (对称对称) )- -二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸(sDMA).(sDMA).11组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组 蛋 白组 蛋 白 精 氨 酸 甲 基 转 移 酶精 氨 酸

11、 甲 基 转 移 酶 （ p r o t e i n a r g i n i n e p r o t e i n a r g i n i n e methyltrransferases,PRMTsmethyltrransferases,PRMTs）能够将）能够将S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸（AdoMetAdoMet）上的甲基转移到靶蛋白精氨酸残基末端的胍基）上的甲基转移到靶蛋白精氨酸残基末端的胍基上，反应最初产生单甲基化精氨酸，也可连续两次催化得上，反应最初产生单甲基化精氨酸，也可连续两次催化得到非对称双甲基精氨酸到非对称双甲基精氨酸(sDMA)(sDMA)，或对称的双甲基精氨酸，或对称的

12、双甲基精氨酸（aDMAaDMA）。）。12组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化催化组蛋白精氨酸催化组蛋白精氨酸去甲基酶去甲基酶主要有两个：一个是主要有两个：一个是肽基精氨肽基精氨酸去亚胺基酶酸去亚胺基酶4 4（peptide arginine deiminase peptide arginine deiminase 4,PADI/PAD44,PADI/PAD4）, ,它能将蛋白质内它能将蛋白质内单甲基化单甲基化的精氨酸脱去加的精氨酸脱去加甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称为去亚胺基化为去亚胺基化(demination)(demi

13、nation)或瓜氨酸化（或瓜氨酸化（citrullinationcitrullination）另一个酶是另一个酶是JmjCJmjC区域包含带白区域包含带白6 6（JmjC domain-containing JmjC domain-containing 6 protein,JMJD66 protein,JMJD6）, ,它能够特异地将精氨酸上的甲基通过它能够特异地将精氨酸上的甲基通过羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。13组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白组蛋白精氨酸甲基化精氨酸甲基化是一种相对动态的标记，是一种相对动态的标记，

14、精氨酸甲基化与精氨酸甲基化与基因激活基因激活相关，而相关，而H3H3和和H4H4靶靶精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。14 组蛋白组蛋白赖氨酸甲基赖氨酸甲基化似乎是化似乎是基基因表达调控因表达调控较为稳定的较为稳定的修饰，作用修饰，作用也较复杂。也较复杂。15组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及及DNA DNA 甲基化的联系甲基化的联系关于组关于组蛋蛋白修饰与白修饰与DNADNA甲基化之间的相互作用甲基化之间的相互作用, ,目前有以下几种推测目前有以下几种推测: :甲基化的甲基化的CpGCpG连接蛋白连接蛋白(MBD)(MBD)募集募集组蛋

15、白去乙酰化酶复合物组蛋白去乙酰化酶复合物, ,使得组蛋使得组蛋白尾端便于被白尾端便于被HMTsHMTs甲基化甲基化; ;染色体上染色体上, ,组蛋白被组蛋白被高度乙酰化高度乙酰化, ,含有含有MBDMBD的的HMTsHMTs可直接结合组蛋白可直接结合组蛋白并将其甲基化并将其甲基化; ;甲基化的组蛋白尾端可募集甲基化的组蛋白尾端可募集DNMTs,DNMTs,导致导致DNADNA甲基化甲基化, ,使基因长期沉默。使基因长期沉默。16组蛋白修饰与DNA 甲基化之间相互作用模式17组蛋白甲基化在生命体中的作用组蛋白甲基化在生命体中的作用组蛋白上的甲基化组蛋白上的甲基化, , 不仅在真核细胞不仅在真核细

16、胞染色质的遗传染色质的遗传外修饰外修饰中占有中心地位中占有中心地位, , 对对细胞分化、发育、基因细胞分化、发育、基因表达、基因组稳定性及癌症研究表达、基因组稳定性及癌症研究等均有深远的影响等均有深远的影响. . 其他类型的甲基化及甲基化酶在生命体中也有十分其他类型的甲基化及甲基化酶在生命体中也有十分重要的作用。组蛋白甲基化的异常或甲基化酶的突重要的作用。组蛋白甲基化的异常或甲基化酶的突变常会导致疾病的发生变常会导致疾病的发生。 18甲基化与癌甲基化与癌将能使组蛋白特异性修饰的酶比喻为将能使组蛋白特异性修饰的酶比喻为“写手写手（writerswriters）”，将能除去组蛋白修饰的酶，将能除去组蛋白修饰的酶