自身免疫性溶血性贫血(完整版)

1、自身免疫性溶血性贫血锁定 编辑本词条由 好大夫在线 提供专业内容并参与编辑王文生 （主任医师 ） 北京大学第一医院血液内科自身免疫性 溶血性贫血 （Autoimmune hemolytic anemia ，AIHA）系体内免 疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体 反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。 自身免疫性溶血性贫血可分为根 据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。西医学名自身免疫性溶血性贫血英文名称Autoimmune hemolytic anemia ， AIHA所属科室内科 - 血液内科主要症状贫血 ，头晕等主要病因系统性

2、红斑狼疮，类风湿性关节炎，淋巴增殖病，感染，肿瘤传染性无传染性1 疾病分类2 疾病病因3 发病机制及病理生理4 临床表现5 实验室检查6 诊断与鉴别诊断? 诊断? 鉴别诊断7 疾病治疗? 病因治疗? 糖皮质激素? 达那唑? 免疫抑制剂? 大剂量静注丙种球蛋白（ IVIG ）? 脾切除? 血浆置换? 输血? 其他8 疾病预后9 疾病预防1 疾病分类根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37时作用最活跃，不凝集红细胞，为 IgG 型不完全抗体）和冷抗体型（ 20以下作用活跃， 低温下可直接凝集红细胞， 为完全抗体， 绝大多数为 IgM）。还有一种特殊的 IgG 型冷抗体即 D-L

3、抗体（ Donath-Landsteiner antibody ），在 20以下时可结合 于红细胞表面，固定补体，当温度升高至 37时，已结合在红细胞上的补体被 依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”（ paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。温抗体型 AIHA 的靶抗原以 Rh抗原最多见，冷抗 体型的抗原多为 Ii ，PCH时以 P 抗原为主。根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类2 疾病病因原发性温、冷抗体型自身免疫性 溶血性贫血 不存在基础疾病。继发性温抗体型自身免疫性 溶血性贫血 常见的病因有：系统性 红斑狼疮

4、 （SLE），类风湿性关节炎 ；淋巴增殖病： 淋巴瘤 、慢性淋巴细胞 白血病（CLL） 等；感染： 麻疹病毒、 EB病毒、巨细胞病毒等；肿瘤： 白血病、胸腺瘤 、 结肠癌等；其他： MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病 等。继发性冷抗体型自身免疫性 溶血性贫血 常见的病因有： B细胞淋巴瘤 、华氏 巨球蛋白血症 、慢性淋巴细胞 白血病 （CLL）、感染（如支原体 肺炎、传染性单 核细胞增多症 ）。继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有： 梅毒 、病毒感染等。3 发病机制及病理生理尚未阐明，病毒、恶性血液病、自身免疫病等并发 AIHA 或原发性 AIHA 可能 通过遗传基因突变和（或）免疫功能紊乱、

5、红细胞膜抗原改变，刺激机体产生相 应抗红细胞自身抗体，导致红细胞寿命缩短，发生溶血。1）遗传素质：新西兰黑鼠是 AIHA 的动物模型，较易产生抗红细胞抗体，出 现 溶血性贫血 的表现，酷似人类的 AIHA，抗体产生与体内 CD5+B细胞增多有关。 其他小鼠较少出现类似表现，提示本病的发生可能与遗传素质有关。2）免疫功能紊乱：患者有抑制性 T 细胞减少和（或）功能障碍，辅助性 T 细胞功能正常或亢进，相应 B 细胞产生自身抗体增多。3）红细胞膜蛋白成分异常：电泳发现 AIHA患者红细胞膜带 -3- 蛋白 band-3-protein ）减少，提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。4）溶血的机制：温抗

6、体 IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的 Fc 受体（FcR） 识别、结合，进一步被吞噬；一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞 膜丢失，红细胞变为球形， 变形能力降低， 渗透性增加， 最终在脾或肝中被破坏； 此外，抗体依赖的细胞毒作用（ ADCC）也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有 补体 C3，而肝脏 Kupffer 细胞上有 C3b的受体，因此当红细胞上存在 IgG 和（或） C3时，脾将摄取吸附有 IgG 的红细胞，肝将扣押带有 C3的红细胞，故此型溶血 最重，单纯吸附 IgG 者次之，单纯 C3 型溶血最轻。若包被有 C3b 的红细胞在肝 内未被吞噬， C3b可逐渐降解为 C3

7、d，吸附有 C3d 的红细胞寿命正常。AIHA患者体内 IgG 型红细胞抗体分为四个亚型： IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾单核巨噬细胞上的 FcR也可分为 FcRI、FcRII 、RcRIII ，这些受体可与 IgG1 和 IgG3 结合而对其余两种亚型的 IgG 无反应。此外还有少量的 IgM 和 IgA 型抗 体，脾脏巨噬细胞无 IgM型而有 IgA型 FcR，故吸附有 IgA 型抗体的红细胞可在 脾脏破坏，而吸附有 IgM 型抗体的红细胞均在肝脏破坏。冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是 IgM，多数情况下 IgM 活化补体停留 在 C3b 阶段，通过肝脏时被其中 Kupffe

8、r 细胞上的 C3b受体识别并清除， 发生的 溶血仍属于血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的 C3b 时才能使红细胞被破坏， 而许多 C3b被降解为 C3d 而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重， 只有 IgM 抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血， 但这种情况较罕见。 1-24 临床表现1）温抗体型多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力， 贫血 程度不一，半数有 脾大 ，1/3 有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、 腹泻 ，严重者可 出现休克和神经系统表现。 原发性温抗体型多见于女性， 继发性常伴有原发疾病 的临床表现。少数患者可伴有免疫性 血小板减少性紫癜 ，称为 E

9、vans 综合征。2）冷抗体型冷凝集素综合征：毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶 血，表现为手足发绀，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼 痛，遇暖后逐渐恢复正常，称为雷诺现象（ Raynaud's phenomenon）。因皮肤 温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻， 红细胞吸附冷抗体后活化补 体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可 恢复至 37左右， IgM 抗体从红细胞上脱落，只剩下 C3b,部分 C3b红细胞被肝 脏 Kupffer 细胞吞噬发生血管外溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿： 患者暴露于寒冷环境后出现血

10、红蛋白尿， 伴寒战、 高热、腰背痛，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大， 恢复后可完全无症状。5 实验室检查1）血象：血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细 胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。2）骨髓象：呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时 维生素 B12 和叶酸相对缺乏有关。3）有关溶血的检查：血清胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可 见尿胆原增高； 血清结合珠蛋白减少或消失； 可有血红蛋白尿和 Rous试验阳性。4）抗人球蛋白（ Coombs）试验：分为直接抗人球蛋白试验（ DAT，检测红细 胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试

11、验（ IAT，检测血清中的游离抗体）， 温抗体型 DAT阳性，部分患者 IAT 也阳性。当抗体数低于试验阈值时， DAT可呈 阴性。 DAT的强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严 重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。5）冷凝集素试验：冷凝集素综合征时效价增高6) 冷溶血试验：又称 Donath-Landsteiner (D-L)试验。 D-L 型自身抗体属 于 IgG 型免疫球蛋白， 在补体的参与下， 可通过 4与 37两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。 36 诊断与鉴别诊断诊断有 溶血性贫血 的临床表现， DAT阳性，除外其他

12、类型的溶血，可诊断为温 抗体型 AIHA；如 DAT阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗 有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为 DAT阴性的 AIHA。有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或 DAT C3 型阳性、抗 IgG 阴性， 可诊断为冷凝集素综合征。有血红蛋白尿或 Rous试验阳性，D-L 抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红 蛋白尿。鉴别诊断病名遗传 或获 得溶血部位缺陷所在实验室特点治疗遗传性球形细胞增多症遗传性血管外红细胞膜球型红细胞、渗透脆性显著增高脾切除海洋性 贫血遗传性血管外珠蛋白肽 链 合成减少小细胞低色素红细胞，铁增多对症、 骨髓移植阵发性睡眠 性血红蛋白 尿获得性

13、血管内红细胞膜缺陷， 对补体敏 感蔗糖溶血试验 (+) 、酸溶血试验 (+)、Rous 试验(+) 、CD59- 细胞10%对症、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性贫血获得性血管外(主 要)产生自身抗体Coombs 试验 (+)皮质激素、脾切除、免疫抑制剂7 疾病治疗病因治疗治疗原发病最为重要。糖皮质激素为治疗温抗体型 AIHA的主要药物，泼尼松 11.5mg/（kg ·d） ，红细胞计数恢 复正常后，每周减 510mg，至 30mg/d时减量放缓， 12 周减 5mg,，最终希望能 用 510mg/d或 10mg隔日长期维持。治疗 3 周无效或需要泼尼松 15mg/d 以上才 能维持

14、者，应改换其他疗法。达那唑为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的 FcR数目，本药起效较慢， 应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那唑 50100mg/d维持。副作用有 肝损伤 、多毛、乏力等，停药后可好转。免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等可抑制自身抗体合成， 剂量分别为 200mg/d、 100mg/d和每周 2mg。环孢素 A（CsA）抑制 T细胞增殖和依赖 T细胞的 B细胞功 能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用， 用量为 36mg/kg/d 。也可选用酶酚酸酯（骁悉） 500mg每日 2 次。近年来，发现 大环内酯类

15、抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司， RAPA）具有增加 CD4+/CD25+/Foxp3+调节性 T细胞（ Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾毒性 和骨髓抑制作用，用量为第 1天给负荷量 1.5mg或 3mg或 6mg，第 2天开始给维 持量，每天 0.5mg 或 1mg或 2mg，连用 3 个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可 治疗免疫性血小板减少。大剂量静注丙种球蛋白（ IVIG ）如需迅速缓解病情时可应用大剂量 IVIG，0.41.0g/（kg ·d） ，连用 35 日。脾切除糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有效率为 6070%，继发性 AIHA效果

16、较差。 对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿， 切脾无效。血浆置换采用血细胞分离机将患者富含 IgG 抗体的血浆清除。每周置换血浆 200300ml。可使自身抗体滴度下降 50%以上。输血只用于溶血危象或 AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗 贫血 无好转时也可 输血 。输血前应详查有无同种异型抗体、 自身抗体血型抗原的特异 性及交叉配血试验。因 AIHA输血 后可能加重溶血，故应严格掌握 输血指征。其他近年来国内外学者使用 CD20单抗 Rituximab （美罗华）、 CD52单抗 Cammpath-1H、补体 C5单抗 Eculizumab 等药物用于治疗难治 / 复发 AIHA 亦取得 一定疗效。 CD20单抗（利妥昔单抗） 375mg/，1周 1次，24次，2/3 病例有 效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加 CD4+/CD25+/Foxp3+调节性 T 细 胞数量和功能，可试用丙戊酸钠 510mg/kg/d。4-58 疾病预后温抗体型 AIHA：原发初治患者多数用药后反应良好， 月余至数月血象可恢复 正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差。继发者预后随原发病而异，继发于感 染者感染控制后即愈； 继