抗凝治疗2008知识

1、抗凝治疗 2008 首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波 血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包 括静脉、动脉、心腔和微循环。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程 中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶， 是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治 疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（达肝素、依诺 肝素、那屈肝素）、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验 的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素

2、（ fondaparinux ）、比伐卢定（ bivalirudin ）等凭借各自的特点，在欧美国 家已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS患者，很快就会进入中国临床。Apixaban 与利伐沙班（ Rivaroxaban ）是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝 活性不依赖抗凝血酶III，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的 抗凝活性，一些研究已经证实了他们预防和治疗静脉血栓的优势，有望取代 传统抗凝药物华发林，在房颤及急性冠脉综合征方面的应用价值也在探讨之 中。一 、普通肝素（一）药理学肝素是一种从动物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物

3、之一。肝素能够与抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血因子 IIa ， Xa， IXa,XIa 和 XIIa ，这是肝素抗凝作用的 主要机制。肝素的分子结构差异较大，分子量从 3000道尔顿（Da）到30000 Da不 等，平均分子量15000Da（大约45个单糖结构），肝素需通过包含在戊糖序列 中独特的葡糖氨基结合AT,因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能 与AT结合。进入体内的肝素的分子仅有1/3左右包含特殊的戊糖结构（称高 亲和力肝素）,余 2/3 在治疗浓度下抗凝作用微弱。24 个肝素激活肝素辅因子 II 而直接灭活凝血因子 IIa ,这是肝素抗凝的第二 个机制。该作用是电荷依赖性的

4、,不依赖戊糖结构,需要较高的肝素浓度。 肝素辅因子 II 介导的 IIa 因子的灭活也是分子量依赖性的,需要至少 糖单位（分子量7200Da以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。 肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物（TFPI）的释放，TFPI与 因子X a结合并灭活X a,形成TFPI/因子X a复合物，该复合物内的TFPI随 后可灭活与组织因子结合的因子TO a。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样 斑块破裂所导致的血栓形成,可能是肝素类药物预防血栓形成的重要途径之 一,越来越受到人们的重视。肝素的抗凝活性和体内清除速度受到链长度的影响。高分子量的片断较 低分子量的片断从

5、循环中清除更快,使低分子量的片断积聚增加,抗 IIa/Xa 比值下降。除了抗凝作用,肝素增加血管壁的通透性,抑制血管平滑肌细胞 的增生,抑制成骨细胞的合成,激活破骨细胞,促进骨质丢失。肝素通过快速饱和机制和较慢一级机制被清除。肝素清除的饱和相是肝 素与内皮细胞受体以及巨噬细胞相结合,从而被解聚。较慢的非饱和清除机 制大多由肾脏来完成。在治疗剂量,相当大比例的肝素通过剂量依赖的快速 饱和机制被清除。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性, 抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。 静脉推注 25IU/kg ,肝素的半衰期 为 30分钟,静脉推注 100IU/kg ,半衰期为 60分钟,

6、静脉推注 400IU/kg ,半 衰期为 150 分钟。在70年代，发现aPTT（活化部分凝血活酶时间）值在对照值的1.5到2.5 倍时，再发血栓栓塞的风险降低。因此 aPTT值的治疗范围在对照值的1.5到 2.5 倍被临床广泛接受。（二）肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症（HIT）仅次于出血，是肝素类药物最常见的副 作用之一。每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形 术而接受肝素治疗。这 1200万人当中,有 36万人将出现肝素诱发的血小板 减少症,其中可能有 12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡） ,而有 3 万 6 千人可能会死亡。HIT 的临床表

7、现包括原因不明的血小板数量下降超过50%,或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有HIT抗体形成，部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞 症状。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后515天，但3个月内曾使用过肝素的患者可能会出现的更早。血小板产生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源 性肝素和PF4结合后在部分患者可导致 PF4构像发生改变暴露隐秘抗原，诱 导形成自身抗体。肝素 /PF4/IgG 免疫复合物与血小板上的 Fc 受体相互作用,可导致体内大量血小板活化和聚集，临床上表现为血小板数量的逐渐降低。对所有怀疑或确诊 HIT 患者都应立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制 剂，如阿加曲

8、班。阿加曲班等直接凝血酶抑制剂和肝素具有相似的抗凝效果， 但分子结构完全不同，无交叉反应性。阿加曲班等应当一直用到血小板数量 完全恢复时。HIT患者不能单独使用华法林，急性HIT患者只有在应用阿加曲 班实现充分抗凝时再服用华法林才比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数 升至 10109/L 以上再使用华法林。 虽然低分子量肝素和普通肝素相比发生 HIT 的几率小，但低分子量肝素在HIT患者不能作为普通肝素的替代品。HIT患者 由于血小板大量聚集而消耗，血小板数量明显减低，但不宜补充血小板，否 则会增加血栓形成。由于血小板的激活和聚集在 HIT 综合征形成过程中有着 关键的作用，因此可应用阿司匹林

9、、氯吡格雷和糖蛋白（ GP）IIb/IIIa受体拮抗剂等药物强化抑制血小板聚集，减低血栓形成倾向。（三）普通肝素在心血管领域的应用ST段抬高心肌梗死接受溶栓治疗的病人，应常规给予治疗量普通肝素至少 48 小时，而近期 TIMI（Thrombolysis In My0cardial Infarction）-25等研究表明溶栓治疗时应用低分子量肝素取替普通肝素也是合理的选择，策划 中的新的ST段抬高心肌梗死指南将会对此作明确表述。在病人不能完全活动 之前，所有病人都要考虑用预防量低分子量肝素或普通肝素来预防静脉血栓。对非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛（NSTEMI/UA病人，在阿司 匹林基础上

10、使用治疗量普通肝素能进一步减少心肌梗死或死亡的危险。一项 入选了 6 个试验的荟萃分析显示，普通肝素与安慰剂相比可使死亡和心肌梗 死的风险下降33%虽然普通肝素在非ST段抬高ACS患者中应用的循证医学 证据远不如低分子量肝素多，但普通肝素具有广泛的临床实际应用经验且容 易监测，02年ACC/AHA有关UA/NSTEM指南中仍把普通肝素置于重要位置。 随着更多的有关低分子量肝素临床应用研究的发表以及新的药物的出现， 07 年的新指南无论是欧洲版还是美国版均倾向于推荐使用低分子量肝素、戊糖 或比伐卢定，而不是普通肝素。经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采 用肝素治疗。可根

11、据患者体重给药，首次 75 100U/kg 静注，调整普通肝素 用量以使HemoTe检测仪的ACT值达至250-300秒，Hemochron检测仪的ACT 保持在300 - 350秒，如果给予负荷量普通肝素后 ACT值未达标，可再给予 2000-5000IU肝素。因为有证据表明，低 ACT时并发症的发生率较高；然而， 这些大剂量普通肝素方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前 建议与 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂合用时，可将首次普通肝素用量减至 50-70 U/kg , ACT保持在200 -300s即可，当ACT降至150 - 180 s时可去除动脉鞘 管，这些措施能减少大出血危

12、险性而不影响普通肝素疗效。在多数ACS领域，低分子量肝素和戊糖已经或正在逐步取代普通肝素而 成为主要的抗凝药物，但普通肝素凭借较强的 IIa 因子抑制能力而具有较强 的抑制接触性血栓的能力，在介入治疗等领域仍有一定优势。二、低分子量肝素（一）药理学 低分子量肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片 断，其长度约为普通肝素的三分之一。由于不同的低分子量肝素是通过不同 的方法制备的，其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不 能相互代替，不同的低分子量肝素应该看作是不同的药物。低分子量肝素平 均分子量为4500 5000 Da，分布范围在1000 - 10 000 Da。低

13、分子量肝素具有良好的剂效反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有 关。同普通肝素相比，低分子量肝素与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，被细 胞灭活少，因而血浆半寿期较长。低分子量肝素与血小板 4因子结合力下降， 因而 HIT 发生率较普通肝素明显减低。低分子量肝素与骨细胞结合力较低， 因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少，骨质疏松症的发生率较普通 肝素降低。低分子量肝素主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人低分子 量肝素生物半寿期延长，长时间应用会产生蓄积而增加出血的风险。如果患 者内生肌酐清除率小于60ml/分钟，建议将低分子量肝素的使用剂量减至推荐 剂量的 75%，并严密观察临床有无出血倾向。

14、低分子量肝素没有方便的床旁监 测手段，一旦过量鱼精蛋白只能部分中和低分子量肝素的抗凝活性，这是低 分子量肝素的不足之处。同普通肝素一样，低分子量肝素通过增强 AT的活性来发挥抗凝效应，它 与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。 低分子量肝素、AT和Ila之 间形成三联复合物后才能灭活 IIa ，而形成该三联复合物低分子量肝素的长度 至少需要 18个糖单位，分子量要大于 5400 Da。而火活Xa因子，肝素分子只需和 AT结合不需要同时和Xa因子结合，不 需要形成肝素、AT和Xa因子三联复合物，对肝素分子量大小没有要求，因此 所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可火活 Xa 因子。普通肝素

15、分子量范 围3000 Da -30000Da,绝大部分在5400 Da以上，既可以灭活 Xa因子又可以 灭活 IIa 因子，抑制 Xa 因子和 IIa 因子的比值约 1：1。而低分子量肝素分 子量范围1000 Da-10000 Da，平均分子量 4500 Da左右，大部分在 5400 Da 以下，因此灭活Ila因子的能力明显降低，抑制 Xa因子和Ila因子的比值 约为24: 1。低分子量肝素的抗Xa和抗Ila活性在体内哪一种更为重要有很多争论。 生物化学研究显示低分子量肝素对接触性血栓(如，介入治疗过程中鞘管与 血液接触所产生的血栓)的抑制主要靠抗 IIa 活性。低分子量肝素的分子量越小抗 I

16、Ia 活性就越低，其抑制接触性血栓的能 力也就越低，磺达肝素只有抗 Xa活性而没有抗Ila活性，因此当其应用于冠 心病介入治疗中时必须补充普通肝素以增强抗 IIa 活性。在动物实验，仅有 抗Xa活性的低分子量肝素也有预防血栓形成的作用。而且临床试验显示只有 抗Xa活性的磺达肝素也是一种非常有效的预防和治疗动、静脉血栓形成的药 物。低分子量肝素的抗Xa和抗IIa活性在体内都很重要。(二)低分子量肝素在心血管领域的应用自90年代中期开始，大量的临床试验探讨了低分子量肝素在ACS患者中应用情况。早期一项入选了 219 例不稳定心绞痛患者的小样本研究显示，与 单用阿司匹林相比，阿司匹林联合那曲肝素可明

17、显减少总的缺血事件发生率。 受上述小样本研究的鼓舞，随后组织了大型临床试验 FRISC(Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease)研究，结果显示达肝素与阿司匹林联用较单用阿司匹林能显著降低非 ST段抬高ACS患者的心血管事件，该试 验奠定了低分子肝素在非ST段抬高ACS患者抗凝治疗中的地位。但早在低分子肝素之前，普通肝素已广泛应用于ACS的抗凝治疗，于是近 10 年一系列临床研究进一步比较了低分子肝素与普通肝素的疗效差异。对 于接受阿司匹林治疗的患者达肝素和那曲肝素的有效性和安全性与普通肝素 相似，达肝素在肌钙蛋白阳性的患者比阴

18、性患者更加有效。更多的研究比较 了伊诺肝素与普通肝素的疗效和安全性，对 ESSENCE(Efficient and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study)和TIMI-11B 研究的汇总分析显示，在试验结束时死亡和心肌梗死的风险显著降 低，代价是轻度出血(不是大出血)的发生率增加。在 INTERACT(Randomized double-blind safety study of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk pati

19、ents with NSTE-ACS receivingthe glycoproteinIIb/IIIa inhibitor eptifibatide) 和 ACUTE(The Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin )-2试验中，对应用埃替非巴肽或替罗非班的患者比较了使用依诺肝素或普通肝素的差异，但二个试验 的强度还不足以得出依诺肝素在疗效和安全性方面优于普通肝素的确切结 论。在 A to Z(Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in

20、 patients with NSTE-ACS who receive tirofiban and aspirin:a randomized controlled trial) 试验中，依诺肝素加替罗非班并不差于普通肝素加替罗非班。 SYNERGY(Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with NSTE-ACS managed with an intended early invasive strategy)试验探讨了在当今治疗现状下依诺肝素与普通肝素的疗效差异，共入选了 10027 例高危非ST段抬高ACS患者

21、，依诺肝素与普通肝素相比，30天的死亡和心肌 梗死发生率没有显著差异，依诺肝素组出血发生率更高， TIMI 严重出血具有 显著性差异，而 GUSTO(The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Artery) 严重出血及输血两组差异不显著。对依诺肝素六项临床研 究的荟萃分析显示，总计 21946名患者， 30 天死亡率两组没有显著性差异， 30 天死亡和心肌梗死联合终点的发生率依诺肝素低于普通肝素。 除去延长期， 在随机分组后 7 天内两组间输血比例没有显著差异，严重出血比例亦无显著 差异。由于低分子肝素使用的方便性，上述系列研

22、究的结果进一步确立了低分 子肝素在非ST段抬高ACS患者急性期(发病6-8天内)抗凝治疗中的地位。 与普通肝素相比低分子肝素有着相似或稍优的疗效，但要注意的是，与普通 肝素相比低分子肝素有着相似或稍差的安全性，尤其在中、重度肾功能不全 及 75 岁以上老年患者出血的风险明显增加。近期的一些基础研究显示，冠状动脉斑块破裂的修复过程相当漫长和复 杂，相当比例的患者在一个月后甚至 1 年后破裂的斑块仍然没有完全修复， 表面附着有血栓，凝血系统处于活跃状态。FRISC、FRIC(Fragmin inunstable coronary artery disease study).TIMI-11B 、 F

23、RAX丄S(FRAXiparine in Ischemic Syndrome)和 FRISC-ll(FRagmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease)等研究评估了非ST段抬高ACS患者延长使用低分子肝素的潜在益 处， FIRSC-II 试验结果显示， 与对照组相比延长使用达肝素至 30天时死亡或 心肌梗死明显减少( 3.1% vs 5.9%,P=0.002 )，但是延长至 3 个月时没有明显 差别(6.7% vs 8.0%，P=0.17%)。整个治疗期间死亡、心肌梗死或血运重建 治疗

24、复合终点在 3 个月时，达肝素延长治疗组明显减少( 29.1% vs 33.4%，P=0.031）延长使用达肝素的受益主要限于采用药物保守治疗、TNT水平升高及延迟实施血运重建的患者。 FIRSC-II 试验结果提示，对采用药物保守治疗 的高危ACS患者或延迟实施血运重建的患者，适当延长达肝素使用时间可以 带来进一步的获益。随着更加方便的口服抗凝药物的出现，ACS的远期抗栓策 略有可能发生变化，在抗血小板治疗的基础上增加一种口服抗凝药物，有可 能在没有明显增加出血的情况下，显著减少ACS患者的远期血栓事件。三、间接X a因子抑制剂（一）药理学磺达肝素和idraparinux是两种新的肠道外间接

25、因子X a抑制剂。磺达肝 素能够与AT结合加速AT灭活因子X a的速度，具有较强的抑制X a因子的能 力。但磺达肝素分子链太短不能桥连 AT和Ila，故对Ila无抑制作用。在血 浆中没有监测到磺达肝素与其他血浆蛋白的结合。因皮下注射后具有极好的 生物利用度， 而且半衰期大约为 17小时，故磺达肝素可以每日 1 次皮下给药。 该药以原型从尿中排泄，肾功能不全的患者需要调整剂量。磺达肝素由于分 子量较小不与PF4结合，故理论上讲使用磺达肝素不可能发生HIT,但已有HIT 个案报道可能与应用磺达肝素有关， 应引起临床医师的注意。 磺达肝素也 不能与肝素的中和剂硫酸鱼精蛋白相互作用,如果使用磺达肝素发

26、生不能控 制的出血，应用鱼精蛋白中和磺达肝素效果不佳，一种促凝剂如重组因子TOa可能有效。然而目前大部分医院都没有重组因子TOa,而且该药昂贵，并能导致血栓并发症。Idra parinux 是磺达肝素的衍生物，与 AT极高的亲和力使得 它的血浆半衰期长达130小时，与AT的半衰期相似。因半衰期长，idraparinux 可每周皮下给药 1 次,该药物 07 年完成了剂量探索的 II 期临床试验,由于 出血发生率较高,可能需再调整剂量重新进行剂量探索的 II 期临床试验。（二）在心血管领域的应用在 OASIS（Organization to Assess Strategy for Ischaem

27、icSyn dromes）- 5试验中，20078例NSTE-AC（非ST段抬高急性冠脉综合征） 患者随机接受磺达肝素或依诺肝素治疗, 9 天时死亡、 心肌梗死或再发缺血事 件两组相似, 但大出血的发生率磺达肝素仅为依诺肝素的一半。 6 个月时,死 亡、心肌梗死及脑卒中复合终点磺达肝素与依诺肝素比较显著降低。 OASIS-6 试验进一步验证了磺达肝素在 ST段抬高ACS患者与普通肝素相比的安全性和 有效性,结果显示与普通肝素相比磺达肝素在不增加出血的情况下能够明显 减少死亡和再发心肌梗死的风险。由于磺达肝素缺乏对 IIa 因子的抑制作用, OASIS-5和 OASIS-6试验均观察到急诊PCI

28、应用磺达肝素时导管内血栓形成现象，而在PCI术前或术中加用普通肝素可使 0ASIS-5中导管内血栓形成明显 降低，0ASIS-6中血栓形成基本消失。在 0ASIS-5和0ASIS-6中，尽管在磺达 肝素的基础上加用普通肝素可预防导管内血栓形成且出血风险没有增加，但 这种联合使用方案仍需要更多的数据证实。在新的证据出现前，如果 PCI 前 使用了磺达肝素治疗， PCI 时应加用普通肝素 50-100IU/kg 。磺达肝素即将进 入中国临床。四、直接X a因子抑制剂（一）药理学阻断K a因子、X a因子或它们各自的辅因子 a和V a的药物，可抑制 凝血瀑布的放大。K a因子抑制剂尚未进入n期临床试

29、验。新的X a因子抑制 剂包括直接或间接阻断X a因子的药物。间接抑制剂通过加快 AT对X a因子 的抑制而起作用。相反，直接X a因子抑制剂直接结合X a因子的活性位点， 从而直接阻断它与底物的相互作用。与肝素/AT复合物不同，直接X a因子抑 制剂不仅抑制游离的X a因子，而且也灭活与血小板结合的X a因子。这种特 性可能赋予这些药物一种优势而优于间接Xa因子抑制剂。（二）临床应用Apixaban与利伐沙班是两种新型口服直接X a因子抑制剂，它们的抗凝 活性不依赖AT,可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性。 近期公布了 Apixaban II 期临床试验的结果显示，给予固

30、定口服剂量的 Apixaban 与传统的低分子肝素及华法林治疗相比有相似的疗效和安全性，而 不必进行抗凝活性监测，更大规模的 III 期临床试验正在进行中。具有里程 碑意义的 RECORD-（3 REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE -3）研究近期公布了试验结果，该 III 期临床试验共入选了 2531 例全膝关节置换术患者，对利伐沙班预防静 脉血栓栓塞的效果与依诺肝素进行了直接比较。结果显示，与依诺肝素组相 比利伐沙班组主要终点事件（深静脉血栓形成、非致命性

31、肺栓塞及全因死亡 率）减少了 49%，有临床症状的静脉血栓栓塞的风险减少了64%，而出血事件在两组没有明显差别。该试验结果有可能使利伐沙班成为第一个进入临床应 用的不需要抗凝监测的口服抗凝药物。而利伐沙班在ACS及房颤患者中有效性和安全性的 III 期临床研究正在进行之中。五、直接凝血酶抑制剂（一）药理学凝血酶原激活为凝血酶是血栓形成过程中的关键步骤，而抑制凝血酶的 活性是许多抗凝药物的主要作用机制。抑制凝血酶的药物可分为间接凝血酶 抑制剂或直接凝血酶抑制剂。间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表，主要通 过催化AT和/或肝素辅因子n起作用。直接抑制剂则直接与凝血酶结合并阻 断其与底物的相互作用。直接凝血酶抑制剂