流行病学-第六讲-实验探究

1、1 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 Experimental EpidemiologyExperimental Epidemiology 重点重点： 实验流行病学定义； 实验研究与观察研究的区别； 流行病学实验研究的基本原则； 流行病学实验研究的基本特征。2 本章内容本章内容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 研究实例研究实例 第三节第三节 研究设计和实施研究设计和实施 第四节第四节 资料整理与分析资料整理与分析 第五节第五节 常见偏倚及控制常见偏倚及控制 第六节第六节 优点及局限性优点及局限性3 第一节第一节 概述概述 一、定义一、定义 二、基本特症二、基本特症 三、用途三、用途

2、 四、三要素四、三要素 五、基本原则五、基本原则 六、研究类型六、研究类型 4一一. .定义定义 在研究者的控制下，在研究者的控制下， 对人群施加某种因素或干预措施，亦或清除某对人群施加某种因素或干预措施，亦或清除某种因素，以观察其对发生疾病或者健康状态的影响种因素，以观察其对发生疾病或者健康状态的影响。5随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图结局结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）抽样样本目标人群结局+结局6 二、基本特症：二、基本特症：前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种

3、或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的、可比的实验组和对照组有平行的、可比的实验组和对照组7三、流行病学实验的用途三、流行病学实验的用途 1.1.干预措施的效果评价干预措施的效果评价 2.2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.3.探讨疾病的病因探讨疾病的病因 4.4.医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价8四、三要素四、三要素1.1.研究对象研究对象 根据目的确定根据目的确定 代表性代表性 入选标准入选标准 排除标准排除标准92. .研究因素研究因素 根据目的确定根据

4、目的确定 明确的定义明确的定义 客观的测量方法客观的测量方法 试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应应10 如果问题是：某种中药能否治疗维生素如果问题是：某种中药能否治疗维生素A A缺乏症缺乏症 试验组：中药试验组：中药+ +猪肝猪肝 设立空白对照设立空白对照 不能回答所提出的问题不能回答所提出的问题 应设计为：应设计为： 试验组试验组中药中药 对照组对照组空白或安慰剂空白或安慰剂11 如果问题是：如果问题是：中药中药+ +猪肝猪肝是否比单用猪肝更好？是否比单用猪肝更好？ 试验组：中药试验组：中药+ +

5、猪肝猪肝 对照组：猪肝对照组：猪肝 如果要同时回答上述两个问题如果要同时回答上述两个问题 试验组试验组1 1：中药：中药 试验组试验组2 2：猪肝：猪肝 试验组试验组3 3：中药：中药+ +猪肝猪肝 对照组：空白或安慰剂对照组：空白或安慰剂12 处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。异，找出最佳剂量。 - - 低剂量组低剂量组 - - 中等剂量组中等剂量组 - - 高剂量组高剂量组 133.3.结局变量结局变量 要求：要求： 客观、敏感、特异、可行。客观、敏感、特异、可行。14u猪蹄甲和

6、穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量 体重体重 阑尾重量阑尾重量 阑尾体积阑尾体积 纸片肉芽肿的湿重、干重纸片肉芽肿的湿重、干重15u处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。异，找出最佳剂量。 - - 低剂量组低剂量组 - - 中等剂量组中等剂量组 - - 高剂量组高剂量组 16五、基本原则五、基本原则 随机随机 对照对照 盲法盲法 重复重复 171.1.随机化分组随机化分组 （1 1）目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组）目的：平

7、衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚的可比性，避免造成偏倚 （2 2）常用分组方法）常用分组方法18 1 1）. .简单随机化简单随机化 其方法：有掷硬币、抽签、其方法：有掷硬币、抽签、 使用随机数字使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。可以事先规定，凡机数字表。可以事先规定，凡0-4 0-4 分到分到A A 组，组，5-5-9 9 则分到则分到B B组。然后随意地指定一行随机数字，组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为：比如某行为： 6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,

8、8,6,8,8,2,1,86,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8 。则按此顺序将病人分到则按此顺序将病人分到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,BB,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。结果个病人中分到组的有两组。结果个病人中分到组的有1111人，而人，而分到组有分到组有9 9人。显然两组人数很不平衡。人。显然两组人数很不平衡。 这是这是简单随机分组的最大弊病。简单随机分组的最大弊病。19 个随机数字 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29

9、 30-34 35-39 40-44 45-49 01 15389 85205 18850 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927 02 85941 40756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345 03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 62733 33451 77455 04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577 05 41417 98326 87719 92

10、294 46614 50948 64886 20002 97365 30976 06 28357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 76305 07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779 08 40950 84820 29881 85966 62800 70326 84740 62660 77379 90279 09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279 10 96754

11、 17676 55659 44105 47361 34833 86679 23930 53249 27083 11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 60332 22554 90600 71113 12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182 13 62111 52820 07243 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551 14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949

12、 13491 15 98614 75993 84460 62846 59844 14922 48730 73443 48167 34770 16 24856 03648 44898 09351 98795 18644 39765 71058 90368 44104 17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771 18 90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106 19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81

13、369 41943 47366 4106720优点优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。212 2）. .分层随机化分层随机化 可使治疗组和对照组在某病情特点上可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。具有可比性。 方法是根据病情特点将病人分为若干方法是根据病情特点将病人

14、分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。组或对照组。22优点优点: :增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性，提高实验效率缺点缺点: :分组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点这一点上具有简单随机分组同样的缺点233).3).整群随机分组整群随机分组 按社区或较大的群组分组按社区或较大的群组分组242.2.设立对照组设立对照组 （1 1）为什么必须设立对照组）为什么必须设立对照组 1 1）通过对照组可取得研究指标的数据差异）通过对照组可取得研究指标的数据差异 2 2）通过对照

15、组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响25（2 2）影响实验效应的因素）影响实验效应的因素 1 1）不能预知的结局）不能预知的结局 2 2）向均数回归）向均数回归 3 3）霍桑效应）霍桑效应 4 4）安慰剂效应）安慰剂效应 5 5）潜在的未知因素的影响）潜在的未知因素的影响26（3 3）. .常用的对照形式常用的对照形式 1 1）随机同期对照）随机同期对照 标准疗法对照标准疗法对照 安慰剂对照安慰剂对照 空白对照空白对照 27实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完

16、全一样， 但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。28 2 2）自身对照）自身对照 3 3）交叉对照）交叉对照 4 4）其他对照：）其他对照： 历史对照、无对照历史对照、无对照 29对照组实验组处理因素安慰剂或传统药物结果3结果4实验组对照组人群结果2结果1安慰剂或传统药物处理因素比较结论比较结论随机分组实验303 3、盲法的应用、盲法的应用 目的目的: :排除主观因素的影响排除主观因素的影响. . (1). (1).单盲：只有研究者了解分组情况，研单盲：只有研究者了解分组情况，研 究对象不知道自己是实验组还究对象不知道自己是实验组还 是对照组是对照组 (2).(2)

17、.双盲：研究对象和研究者都不了解实双盲：研究对象和研究者都不了解实 验分组情况，而是由研究设计验分组情况，而是由研究设计 者来安排和控制全部实验者来安排和控制全部实验 31(3).(3).三盲：不但研究者和研究对象不了解三盲：不但研究者和研究对象不了解 分组情况，而且负责资料收集分组情况，而且负责资料收集 和分析的人员也不了解分组情和分析的人员也不了解分组情 况，从而较好地避免了偏倚况，从而较好地避免了偏倚(4).(4).开放实验：研究者和研究对象均知道开放实验：研究者和研究对象均知道 实验组和对照组的分组情况，实验组和对照组的分组情况， 实验公开进行实验公开进行 324 4、重复、重复 适宜

18、样本含量适宜样本含量 多次实验多次实验33六六. .主要类型主要类型（一）（一）根据研究场所和研究对象基本单位根据研究场所和研究对象基本单位临床试验（临床试验（clinical trials) clinical trials) based-patients based-patients 现场实验现场实验(field trials) (field trials) based-population based-population 社区实验社区实验(community trials) (community trials) based-community based-community34（二）真实

19、验与类实验二）真实验与类实验 1.1.真实验：必须具备前述四个基本特点真实验：必须具备前述四个基本特点 2.2.类实验：因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组类实验：因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组 （1 1）不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比）不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比 （2 2）没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的）没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的35第二节第二节 现场实验和社区实验现场实验和社区实验一、定义一、定义 现场试验和社区试验均是以自现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象、在现场环境然人群人作为研究

20、对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。一人群的各个亚人群。36（一）明确研究目的（一）明确研究目的（二）设计类型（二）设计类型（三）研究对象的选择（三）研究对象的选择（四）确定实验现场（四）确定实验现场（五）样本大小的确定（五）样本大小的确定（六）随机化分组（六）随机化分组（七）设立对照（七）设立对照（八）盲法的应用（八）盲法的应用二、二、 基本原则与步骤基本原则与步骤37（一）明确研究目的一）明确研究目的

21、 *评价预防措施效果评价预防措施效果 *病因或危险因素评估病因或危险因素评估 *评价卫生服务措施质量评价卫生服务措施质量 *评价公共卫生策略评价公共卫生策略38（二）设计类型（二）设计类型平行随机对照试验平行随机对照试验群组随机对照试验群组随机对照试验39（三）研究对象的选择（三）研究对象的选择40 人口稳定，流动性小，并有足够的数量人口稳定，流动性小，并有足够的数量 疾病发病率在该地区较高而且稳定疾病发病率在该地区较高而且稳定 评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区 有较好的医疗卫生条件有较好的医疗卫生条件 领导重视，群众

22、愿意接受，协作条件较好领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（四）确定实验现场（四）确定实验现场41（五）样本量确定（五）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率事件的发生率第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量42样本量计算：样本量计算： 非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算： 22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生

23、率组发生率 ：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p43例如：例如：假设假设对照对照组的发病率为组的发病率为40%40%，通过，通过干预措施干预措施发病率发病率下降到下降到20%20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.010.01，水水平为平为5%5%，把握度（，把握度（1-1-）为）为95%95%，本研究为双侧检验，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？问两组要观察多少人？ p p1

24、 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z可从表可从表6-1 6-1 查出，双侧检验查出，双侧检验时时Z Z为为2.582.58，Z Z为为1.64, 1.64, p=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:22)2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)(3 . 0(258. 2N18404. 034. 704. 004. 167. 1 2即每组需观察即每组需观察184184例例 44 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或或)单侧检验时单侧检验时Z Z( (或或Z Z

25、* *) )双侧检验双侧检验Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.840.841.281.28* *双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 45 连续变量样本量计算：连续变量样本量计算： 222)(2dZZNa ：为估计的标准差：为估计的标准差 d d：为两组连续变量均值之差：为两组连续变量均值之差 Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料

26、的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 46例如：例如：假设合理膳食可以假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低较对照组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得，已知从其他资料获得胆固醇方胆固醇方差差为（为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 62 2查得查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式

27、代入公式： 721525)64. 196. 1 (2222N即每组需观察即每组需观察7272例例 查表法，首查表法，首先计算先计算6 . 025200215StXcX每组需样本大小为每组需样本大小为7474例，例，与公式计算法接近与公式计算法接近 47（六）随机化分组（六）随机化分组 简单随机分组（简单随机分组（simple randomizationsimple randomization） 分层随机分组（分层随机分组（stratified randomizationstratified randomization） 48（七）设立对照（七）设立对照 随机对照：空白、安慰剂随机对照：空白、安

28、慰剂 自身对照自身对照 历史对照历史对照49（八）盲法的应用（八）盲法的应用 单盲单盲 双盲双盲 三盲三盲50（一）偏倚的防止一）偏倚的防止1排除（排除（exclusionsexclusions）：）： 随机分组前，有禁忌症、无法追踪者、可能失访者、随机分组前，有禁忌症、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者、不符合研究标准者拒绝参加者、不符合研究标准者 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（影响研究结果的外推（extrapolation of extrapolation of the resultthe result），被排除的研究对象愈多，

29、结），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。果推广的面愈小。 三三 . .资料收集与分析资料收集与分析51 不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失 访（loss to follow-up ） 2退出退出（withdrawalwithdrawal） 实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-drop-outout）实验组，）实验组， 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（相当于加入（drop-indrop-in）实验组。）实验组。 研究对象不遵守实验规程

30、的原因一般有以下几种：研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。52（二）随访 结局资料结局资料 副作用副作用 协变量协变量53（三）实验效果主要评价指标的计算（三）实验效果主要评价指标的计算 用定性指标并尽可能用客观定量指标用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受易于观察和测量，易为受试者所接受54有效率有效率（effective r

31、ate） 评价治疗措施效果主要指标评价治疗措施效果主要指标 治愈率治愈率（cure rate） 病死率病死率（case fatality rate） 生存率生存率（survival rate） 55有效率（effective rate）%100治疗的总例数治疗有效例数有效率治疗有效例数应包括治疗有效例数应包括治愈治愈人数和人数和好转好转人数人数 治愈率（cure rate） %100治疗人数治愈人数治愈率56 生存率（survival rate） %100NNN年的病例数随访满年存活的病例数年生存率 病死率（case fatality rate） %100某病受治疗人数因某病死亡人数病死率57

32、 评价预防措施效果主要指标 保护率保护率 （protective rate，PR） 效果指数效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率抗体阳性率 抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMT） 58 保护率 （protective rate，PR） %100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率%100196. 1%95111412222221nQPPpnQPPPRPR可信限 n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率Q1=1- P1，Q2=1- P259 效果指数(index of effectiv

33、eness, IE) 率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()( 抗体阳性率 %100检查总人数抗体阳性人数抗体阳性率 抗体几何平均滴度（GMT） C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M: 编码滴度之算术均数。编码滴度之算术均数。CmAntiGMT)log(2CGMTm 260 治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价

34、评价61 慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、 高危人群的生活指标等高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、 疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 62（四）效果指标的比较四）效果指标的比较2检验、t检验等。63 预实验 有益无害

35、有益无害 公平选择研究对象公平选择研究对象 获得社区知情同意获得社区知情同意 对照组措施的选择和对照组措施的选择和“善后善后”处理处理 较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题 四、四、 流行病学实验注意的问题64 第三节第三节 临床试验临床试验 一、一、 定义定义 二、二、 研究设计与步骤研究设计与步骤 三、三、 资料收集与分析资料收集与分析 四、四、 注意的问题注意的问题 五、五、 优缺点优缺点65一一. . 定定 义义 在医院等医疗环境以病人为研究在医院等医疗环境以病人为研究对象，通过比较治疗组与对照组的结对象，通过比较治疗组与对照组的结果确定某项治疗或预防措施的效果与果确定

36、某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。价值的一种前瞻性研究。 66施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应实验组对照组比较实验组与对照组的效应的差异67二、研究设计与步骤二、研究设计与步骤（1 1）明确目的：）明确目的： 评价药物、疗法评价药物、疗法 预后研究预后研究 病因研究病因研究68（2）研究对象）研究对象 患者：患者： 诊断明确诊断明确 统一、明确的入选标准统一、明确的入选标准 研究对象从实验获益研究对象从实验获益 依从性好依从性好 老、弱、幼、孕妇慎重老、弱、幼、孕妇慎重69（3）研究因素）研究因素

37、 药物、疗法、预后因素等药物、疗法、预后因素等 药名、生产厂家、批号、含量、纯度、药名、生产厂家、批号、含量、纯度、配制方式、用量、用法、有效期配制方式、用量、用法、有效期70（4）基本原则）基本原则 随机随机 (randomization)(randomization) 对照（对照（controlcontrol） 重复重复 (replication)(replication) 盲法盲法 (blinding)(blinding) 多中心多中心(multicentre)(multicentre) 医学伦理（医学伦理（ethicsethics）71（5）基本设计类型基本设计类型 平行设计平行设计

38、交叉设计交叉设计 析因设计析因设计 序贯设计序贯设计72 平行设计平行设计随机对照试验（randomized controlled trial, RCT） 试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组 研究对象研究对象 随机分组随机分组 比较比较两组疗效两组疗效 对照组对照组 对照药物或措施对照药物或措施73 交叉设计交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期洗脱期74 析因设计析因设计 2 2个研究因素，分析交互作用个研究因素，分析交互作用 交互作用交互作用 当处理因素中的某个因素当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。验效应

39、的强度发生改变。 75解决的问题解决的问题两个或以上两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上两个或以上处理因素之间有交互作用？处理因素之间有交互作用？76 例如例如 拟比较两种药物对高血压病人的拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。疗效，同时分析两药物有无交互作用。 研究分为四组研究分为四组 一般疗法（一般疗法（A A药药和和B B药药均不用）均不用） 一般疗法一般疗法+ +A A药药（用（用A A不用不用B B） 一般疗法一般疗法+ +B B药药（用（用B B不用不用A A） 一般疗法一般疗法+ +A A药药+ +B

40、B药药（ABAB均用）均用）77序贯设计序贯设计 前述各种设计方法属固定样本的试验前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝逐一分析，一旦得出接受或拒绝H H0 0的结论，的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。立即停止试验，属非固定样本的试验。78 （6）样本含）样本含量量（7）盲法）盲法79三、资料收集与分析三、资料收集与分析资料收集资料收集 * 结局变量结局变量 * 不良反应不良反应 * 协变量协变量资料分析资料分析80四四. . 注意问题注意问题81指患者执行医嘱的程度指患者执行医嘱的程度 （一）临床

41、依从性（一）临床依从性（clinical complianceclinical compliance）82 衡量依从性方法衡量依从性方法：处方的药物总量量患者已经服用的处方药依从性100 计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人直接询问病人 83 低依从性原因：低依从性原因： 患者文化素养及医学知识限制患者文化素养及医学知识限制 疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作 因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗因经济和社会原因不能接受

42、有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持 某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任 就诊手续繁杂困难就诊手续繁杂困难 84 宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 防治措施简单方便防治措施简单方便 提高医疗技术水平提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量改进

43、管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持社会和家庭的关怀和支持 改善依从性措施：改善依从性措施：85（二）临床不一致性（二）临床不一致性（clinical disagreementclinical disagreement） 临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。医生对同一病人的检查结果不相符。 86 临床不一致性产生原因：临床不一致性产生原因： 被检查者生理、心理反应差异被检查者生理、心理反应差异 检查者感觉的生理变异检查者感觉的

44、生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等 87 减少临床不一致性措施：减少临床不一致性措施： 创造良好的诊断环境创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术加强人员训练，熟练掌握操作技术 统一检查、诊断和治疗标准统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术用辅助检查技术 进行复查进行复

45、查 88 临床不一致性描述：临床不一致性描述： 常用常用KappaKappa值值，实际一致率与非机遇一致率的比来表，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。示不一致性。 例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象100100张，张， 结果结果89 2 2名眼科医生对名眼科医生对100100张眼底图象的诊断结果张眼底图象的诊断结果 甲医生甲医生 合计合计轻或无视轻或无视网膜病网膜病中或重度中或重度视网膜病视网膜病乙医乙医生生轻或无视网膜病轻或无视网膜病4646（a a）1010（b b）5656（r r1 1）中重度视网膜病中重度视网膜病1212（c c

46、）3232（d d）4444（r r2 2）合计合计5858（c c1 1）4242（c c2 2）100100（N N）Kappa值=55.14%具体计算方法如下具体计算方法如下：90机遇一致性机遇一致性观察一致性非机遇一致性实际一致性值14.5596.50196.5000.781Kappa %96.50%1002Ndbdccaba机遇一致性观察一致性00.781001003246100Nda机遇一致性非机遇一致性1机遇一致性观察一致性实际一致性91或者用推算公式：或者用推算公式： %14.5532121246321010461210324622dccadbbabcadKappa值92根据根

47、据判断标准判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。可知两者的检查结果具有中度一致性。 判断判断KappaKappa一致性的强度一致性的强度Kappa值值一致性强度一致性强度0 弱弱 00.20 轻轻0.210.40 尚好尚好0.410.60 中度中度0.610.80 高度高度0.811.00 最强最强93（三）向均数回归现象三）向均数回归现象（四）沾染与干扰（四）沾染与干扰（五）不良事件观察、记录与分析（五）不良事件观察、记录与分析94五、优缺点五、优缺点（1 1）优点）优点 随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂 为前瞻性研究，因果论证强度高为前瞻性研究，因果

48、论证强度高 有助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系获得一种干预与多种结局的关系95 难以保证有好的依从性难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本难获得一个随机的无偏样本 容易失访容易失访 费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题容易涉及伦理道德问题（2 2）缺）缺 点点961. 1. 现场实验的三项原则是：现场实验的三项原则是：A A 单盲、双盲、三盲单盲、双盲、三盲 B B 随机、对照、盲法随机、对照、盲法 C C 真实性、研究对象、研究因素真实性、研究对象、研究因素 D D研究者、研究对象、研究因素研究者、研究对象、研究因素972.2.实验流行病学研究的人群来自：实验流行病学研究的人群来自： A A同一总体的干预人群和非干预人群同一总体的干预人群和非干预人群B B同一总体的患某病人同一总体的患某病人 C C同一总体的健康人同一总体的健康人 D D同一总体的暴露人群和非暴露同一总体的暴露人群和非暴露人群人群983 3临床上的临床上的“双盲双盲”研究是指研究是指 A A研究组接受药物，对照组接受安慰剂