哈乐在输尿管下段结石治疗中的应用

1、输尿管下段结石的治疗输尿管下段结石的治疗输尿管下段结石发病率占输尿管下段结石发病率占505060%60%保守治疗保守治疗体外震波碎石术（体外震波碎石术（ESWLESWL）输尿管镜取石或碎石术输尿管镜取石或碎石术开放手术开放手术 保守治疗保守治疗观察观察：多饮水扩张输尿管平滑肌扩张输尿管平滑肌消肿消肿：类固醇激素等抗炎抗炎：抗生素、止痛止痛：强痛定、杜冷丁等，非甾体类抗炎药 其它其它 u中药：肾石通、尿石通等u 支持疗法：补液等扩张输尿管平滑肌的药物胆碱能受体拮抗剂：山莨菪碱、阿托品胆碱能受体拮抗剂：山莨菪碱、阿托品受体阻滞剂受体阻滞剂 钙离子通道拮抗剂：硝苯地平钙离子通道拮抗剂：硝苯地平受体拮

2、抗剂受体拮抗剂: :坦索罗辛等坦索罗辛等1. -1. -受体的亚型与分布受体的亚型与分布分型分型亚型亚型分布分布11A 、1B、1D 1受体受体分布分布于于整个尿路：整个尿路：1.输尿管3种亚型均有分布;2.膀胱逼尿肌 1D为主， 无1B;3.前列腺基质、包膜 1A 为主;4.尿道有大量的 1受体分布，1A为主2无报道分布于血管平滑肌、血多型核白细分布于血管平滑肌、血多型核白细胞等胞等-受体在输尿管平滑肌的受体分布受体在输尿管平滑肌的受体分布输尿管平滑肌中存在输尿管平滑肌中存在11、2 2、胆碱能受体、胆碱能受体SigalaSigala等发现，等发现，输尿管中输尿管中主要是主要是1 1受体，受

3、体，3种亚型均有分布种亚型均有分布进一步研究发现，输尿管下段进一步研究发现，输尿管下段- -受体的受体的3 3种亚型种亚型1 1A A、1 1B B、1 1D D表达密度均最表达密度均最高，表达密度明显高于中段与近段。高，表达密度明显高于中段与近段。输尿管各段亚型输尿管各段亚型- -受体分布特点基本一致，其分布密度均为受体分布特点基本一致，其分布密度均为 1 1D D11A A 1 1B B。输尿管下段平滑肌中输尿管下段平滑肌中-1D-1D受体占主要优势受体占主要优势输尿管输尿管最大结合率最大结合率（Bmax，fmol/mg prot）分布系数（分布系数（Kd）proximal ureterm

4、edial ureterdistal ureter23.4 +/- 0.4 25.2 +/- 1.7 52.5 +/- 5.4 0.12+/-0.020.14+/-0.030.19+/-0.05非选择性非选择性-AR-AR阻滞剂阻滞剂 选择性选择性-AR-AR阻滞剂阻滞剂 超选择性超选择性-AR-AR阻滞剂阻滞剂 代表药物是酚卞明（代表药物是酚卞明（PhenoxybenzaminePhenoxybenzamine），商品名竹林胺。），商品名竹林胺。阻断了阻断了-1-1和和-2-2两个受体。两个受体。副作用较大，副作用较大，有将近三分之一的患者出现有将近三分之一的患者出现眩晕和体位性低血压等。眩

5、晕和体位性低血压等。u副作用的发生可能与2受体阻断有关，也可能因为血管、脑部的受体被阻断有关。u约有10的患者不能耐受而停药。对对-1-1肾上腺素能受体的亲和力明显高于其对肾上腺素能受体的亲和力明显高于其对-2-2受体的亲和力，因而对血管的影响要小。受体的亲和力，因而对血管的影响要小。特拉唑嗪特拉唑嗪(Terazosin)(Terazosin)，商品名高特灵（，商品名高特灵（Hytrin)Hytrin)等等多沙唑嗪多沙唑嗪(Doxazosin)(Doxazosin)控释片，商品名可多华控释片，商品名可多华阿呋唑嗪阿呋唑嗪(Alfuzosin)(Alfuzosin)，商品名桑塔（，商品名桑塔（X

6、atralXatral）高选择性的阻断高选择性的阻断-1A-1A、-1D-1D两种受体亚型两种受体亚型，不阻断，不阻断-1B-1B受体亚型受体亚型。体位性低血压的体位性低血压的发生率极低发生率极低, ,副作用更少副作用更少坦索罗辛坦索罗辛(Tamsulosin)(Tamsulosin)，商品名为哈乐，商品名为哈乐(Harnal)(Harnal)输尿管结石的自然排石率输尿管结石的自然排石率 4mm 2.5cm2.5cm） 明显发热（明显发热（T38 T38 ） 多发输尿管结石多发输尿管结石 疼痛症状疼痛症状11天天 输尿管下段曾有过手术史或输尿管镜操作史输尿管下段曾有过手术史或输尿管镜操作史 急

7、、慢性肾功能衰竭急、慢性肾功能衰竭 妊娠期、哺乳期妇女妊娠期、哺乳期妇女分分 组组对照组（对照组（G1)G1)：u肾石通+抗生素u每天饮水2升，正常日常活动钙离子通道拮抗剂组（钙离子通道拮抗剂组（G2G2）：）：u肾石通+抗生素u每天饮水2升，正常日常活动u 心痛定心痛定 10mg tid 10mg tid ，不超过，不超过2 2周周 11受体拮抗剂组（受体拮抗剂组（G3G3）：）：u肾石通+抗生素（乐朗 0.1g bid）u每天饮水2升，正常日常活动u哈乐哈乐 0.4mg qd0.4mg qd，不超过，不超过2 2周周 临临 床床 资资 料料年龄年龄性别性别结石大小（结石大小（mmmm）男男

8、女女G1G11.84040201.5G2G234.534.512.912.94242181.7G3G337.637.613.413.451519 2.4研研 究究 方方 法法观察时间观察时间 ：2周检查方法检查方法：病史、体检、B超和/或X线排石？排石时间排石时间：口服药物开始至结石排出为止（天）观察期间止痛药应用观察期间止痛药应用：次数统计学处理统计学处理：SPSS 11.0 软件，卡方检验、t检验结结 果果排石率（排石率（% %）排石时间（排石时间（d d）止痛药应用（次数）止痛药应用（次数）ESWL

9、ESWL内镜取石内镜取石G1G143.343.38 5.4 2.62.624241010G2G273.373.3* *7 73.6 3.6 # #1.6 1.6 0.50.5* *12124 4G3G381.781.7* *4 4 1.61.6* *0 0* *9 92 2* P0.05输尿管下段结石输尿管下段结石排石率排石率的比较的比较43.343.373.373.381.781.70 02020404060608080100100排石率排石率G1G1G2G2G3G3哈乐哈乐心痛定心痛定对照组对照组G2 , G3 vs G1 : P0.05输尿管下段结石输尿管下段结石排

10、石时间排石时间的比较的比较8 87 74 40 02 24 46 68 8排石时间（排石时间（d）G1G1G2G2G3G3对照组对照组心痛定心痛定哈乐哈乐G2 , G3 vs G1 : P0.05输尿管下段结石保守治疗期间输尿管下段结石保守治疗期间止痛药应用止痛药应用的比较的比较9 93 30 00 02 24 46 68 81010止痛药应用止痛药应用G1G1G2G2G3G3对照组对照组心痛定心痛定哈乐哈乐G2 , G3 vs G1 : P0.05其他结果的比较其他结果的比较0 0101020203030404050506060人数人数男性男性女性女性G1G1G2G2G3G333.233.2

11、34.534.537.637.631313232333334343535363637373838平均年龄（岁）平均年龄（岁）G1G1G2G2G3G33组患者的年龄、性别比例、结石大小经SPSS11.0软件分析均无统计学意义5.86 6.86.87 77.27.2G1G1G2G2G3G3结石大小（mm）结石大小（mm）结结 论论哈乐可提高输尿管下段结石的排出率哈乐可提高输尿管下段结石的排出率哈乐可以缩短结石排出的时间哈乐可以缩短结石排出的时间哈乐可减少肾绞痛发生的频率哈乐可减少肾绞痛发生的频率讨 论肾绞痛

12、的病理生理变化肾绞痛的病理生理变化 输尿管下段结石引起输尿管内压升高 平滑肌痉挛产生乳酸神经肌肉接头和粘膜过度牵拉结石刺激引起的输尿管炎症输尿管疼痛刺激A型慢反应纤维型慢反应纤维C型快反应纤维型快反应纤维脊髓大脑皮质内脏痛躯体分布输尿管周围的交感神经临床症状（绞痛）Weiss R et al. Cambells Urology,8th.vol. 1, sect. ,charpt.11,377-407,2002. 哈乐作用于输尿管平滑肌的作用机理哈乐作用于输尿管平滑肌的作用机理输尿管平滑肌松弛阻止输尿管平滑肌痉挛 哈乐促进输尿管结石排出降低输尿管蠕动的振幅减轻输尿管绞痛减少输尿管蠕动的频率减少对

13、输尿管的刺激降低输尿管内压增加输送尿液的能力Ishigooka I, et al. Urology,59:139,2002哈乐治疗尿结石作用机制哈乐治疗尿结石作用机制哈乐通过阻滞输尿管、膀胱三角区平滑肌哈乐通过阻滞输尿管、膀胱三角区平滑肌1D受体，使平滑受体，使平滑肌松弛、减轻结石对三角区的刺激，促进输尿管结石排出肌松弛、减轻结石对三角区的刺激，促进输尿管结石排出受体拮抗剂首先应用报告首先应用报告Ukhal et alUkhal et alAdministration of Doxazosine for speedy Administration of Doxazosine for speed

14、y elimination of stones from lower section elimination of stones from lower section of ureter.of ureter.14th Congress of the EUA,Stockholm,1999.14th Congress of the EUA,Stockholm,1999.Tamsulosin首先应用报告首先应用报告Cervenakov et alCervenakov et alSpeedy elimination of ureterolithiasis Speedy elimination of u

15、reterolithiasis in lower part of ureters with the alpha in lower part of ureters with the alpha 1-blocker1-blockerTamsulosinTamsulosin. .Int Urol Nephrol 34:25-29,2002.Int Urol Nephrol 34:25-29,2002.效效 果果治疗组：80.4%（ 41/51 ）对照组: 62.8%（ 32/51 ）62.862.880.480.40 02020404060608080100100排石率（%）排石率（%）contro

16、lcontroltamsulosintamsulosinCervenakov, et al. Int Urol Nephrol, 2002(34):25-29哈乐在输尿管下段结石治疗中的辅助作用哈乐在输尿管下段结石治疗中的辅助作用Dellabella M,et alDellabella M,et alEfficacy of Efficacy of Tamsulosin Tamsulosin in the medical in the medical management of juxtravesical ureteral management of juxtravesical ureteral

17、 stonesstones J Urol 170:2202-2205;2003J Urol 170:2202-2205;2003结 果结石大小结石大小(mm)(mm)排石率排石率排石时间（排石时间（h h）止痛药应用止痛药应用（次数）（次数）住院住院人数人数内镜内镜应用应用ControlControl1.37070111.1111.165.565.5 2.832.832.92.910109 9TamsulosinTamsulosin2.1100%100%# #66.766.765.4765.47* *0.4* *0 0* *0 0* *

18、Dellabella M et al. J Uro. 2003(170):2202-2205* P0.05；# P0.01排石率排石率的比较的比较10010070700 02020404060608080100100120120ControlControlTamsulosinTamsulosin自发排石率自发排石率Dellabella M et al. J Uro. 2003(170):2202-2205排石时间排石时间的比较的比较66.766.7111.1111.10 02020404060608080100100120120ControlControlTamsulosinTamsulosi

19、n排石时间（h）排石时间（h）Dellabella M et al. J Uro. 2003(170):2202-2205止痛效果止痛效果的比较的比较2.832.830.130.130 00.750.752.253 3止痛药应用（次）止痛药应用（次）ControlControlTamsulosinTamsulosinDellabella M et al. J Uro. 2003(170):2202-2205Dellabella M 的研究结论哈乐的作用哈乐的作用u减轻输尿管绞痛u增加输尿管下段结石的排出率u缩短排石时间Dellabella M et al. J Uro. 2

20、003(170):2202-2205哈乐与钙离子结抗剂的比较哈乐与钙离子结抗剂的比较Porpiglia F,et alPorpiglia F,et alNifedipine Nifedipine versus versus TamsulosinTamsulosin for the for the management of lower ureteral stonesmanagement of lower ureteral stonesJ Urol ,172:568-571,2004.J Urol ,172:568-571,2004. 哈乐与尼弗地平治疗输尿管下段结石的影响哈乐与尼弗地平治疗输尿

21、管下段结石的影响结石大小结石大小(mm)(mm)排石率排石率排石时间排石时间(d)(d)止痛药应止痛药应用用(mg)(mg)内镜取石内镜取石ControlControl4.71.4743%1210516TamsulosinTamsulosin5.425.421.541.5485%85%7.97.919.519.54 4NifedipineNifedipine5.355.351.491.4980%80%9.39.326266 6Porpiglia F et al. J Urol, 2004(172):568-571排石率排石率的比较的比较4343858580800 020204040606080

22、80100100排石率排石率ControlControlTamsulosinTamsulosinNifedipineNifedipinePorpiglia F et al. J Urol, 2004(172):568-571排出时间排出时间的比较的比较129.30 02 24 46 68 810101212排石时间（h）排石时间（h）ControlControlTamsulosinTamsulosinNifedipineNifedipinePorpiglia F et al. J Urol, 2004(172):568-571止痛效果止痛效果的比较的比较10510519.

23、519.526260 02020404060608080100100120120止痛药用量（mg）止痛药用量（mg）ControlControlTamsulosinTamsulosinNifedipineNifedipinePorpiglia F et al. J Urol, 2004(172):568-571研 究 结 果 尼弗地平和哈乐尼弗地平和哈乐治疗输尿管下段结石均治疗输尿管下段结石均有效，且安全有效，且安全u增加排石率、解痉以减少止痛药的应用增加排石率、解痉以减少止痛药的应用 哈乐在缩短排石时间上优于尼弗地平哈乐在缩短排石时间上优于尼弗地平Porpiglia F et al. J U

24、rol, 2004(172):568-571各种1受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较Yilmaz E,et alYilmaz E,et alThe comparison and efficacy of The comparison and efficacy of 3 3 differentdifferent alpha 1-adrenergic blockersalpha 1-adrenergic blockers for distal ureteral stonesfor distal ureteral stonesJ Urol,173:2010-2012,2005J Urol,173:201

25、0-2012,2005研研 究究 结结 果果 3 3种种1 1受体阻滞剂都可以提高下段输尿管结石的排受体阻滞剂都可以提高下段输尿管结石的排石率石率 3 3种种1 1受体阻滞剂治疗下段输尿管结石的疗效相同受体阻滞剂治疗下段输尿管结石的疗效相同Yilmaz E, et al. J Urol.2005(173):2010-2012排石率排石率的比较的比较53.5753.5779.3179.3178.5778.5775.8675.860 02020404060608080排石率（%）排石率（%）controlcontroltamsulosintamsulosinterazosinterazosindoxazosindoxazosinYilmaz E, et al. J Urol.2005(173):2010-2012