《传染病学教学》3、4.肝炎

1、整理课件整理课件1整理课件整理课件2l病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种嗜肝）由多种嗜肝病毒引起病毒引起l以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病l主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播l主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常功能异常l部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见l甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎l乙、丙、丁肝：慢性肝炎乙、丙、丁肝：慢性肝炎肝硬化肝硬化重肝重肝/细胞癌细胞癌整理课件整理课件3G?整理课件整理课件4u 微小微小RNA

2、病毒病毒全球只有一个血清型全球只有一个血清型一般只导致急性和无症状感染，而一般只导致急性和无症状感染，而无慢性感染无慢性感染其抗体具终身免疫力其抗体具终身免疫力整理课件整理课件5HAV扫描电镜图扫描电镜图整理课件整理课件6整理课件整理课件7电子显微镜下的乙肝病毒颗粒电子显微镜下的乙肝病毒颗粒整理课件整理课件8整理课件整理课件9HBV基因结构图基因结构图pre-S1 pre-S1pre-S2 pre-S2S HBsAgpre-C/C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAgHBsAgpre-S2pre-S1整理课件整理课件10lmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对

3、酶lHBV DNA序列易发生突变序列易发生突变lS区突变区突变：HBsAg亚型转变及血清亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝阴性乙肝lP区突变区突变：HBV复制停止复制停止lX区突变区突变：HBxAg合成障碍合成障碍l前前C区突变区突变：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性乙肝乙肝整理课件整理课件11HBsAg envelopePartial double-strand DNAA(n)Infectious HBV particle(-)-DNAmRNAcccDNADNA polymerasereverse transcriptase Envelopedpregenome mRNAInfectio

4、us HBV particle整理课件整理课件12整理课件整理课件13HCV模拟结构图模拟结构图整理课件整理课件14HCV 基因结构图基因结构图整理课件整理课件15Quasispecies:closely related but nevertheless heterogeneous genomesHCV基因的异质性：准种的概念基因的异质性：准种的概念整理课件整理课件16RNA整理课件整理课件17整理课件整理课件18Epidemiology整理课件整理课件19Source:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22J Infect Dis 1989;1

5、60:887-890FecesSerumSalivaUrine1001021041061081010Body FluidsInfectious Doses per mL整理课件整理课件20EndemicityDiseaseRatePeak Ageof InfectionTransmission PatternsEarly childhood Late childhood/ young adultsYoung adultsHighModerateLowVery lowLow to high HighLowVery lowAdultsPerson to person;outbreaks uncom

6、monPerson to person;food and waterborne outbreaksPerson to person;food and waterborne outbreaksTravelers; outbreaks uncommonHAV的传播方式的传播方式整理课件整理课件21 密切生活接触密切生活接触(e.g., household contact, sex contact, child day-care centers) 受污染的食物或水源受污染的食物或水源(e.g., infected food handlers) 血液暴露血液暴露 (少见少见)(e.g., inject

7、ion drug use, rarely by transfusion)HAV 传播方式传播方式整理课件整理课件22Unknown46%Contact of day-carechild/employee6%Other Contact8%Child/employee inday-care 2%Food- orwaterborneoutbreak 4%Injection drug use6%Sexual orHouseholdContact 14%Men who havesex with men10%Internationaltravel 5%RISK FACTORS ASSOCIATED WIT

8、H REPORTED HEPATITIS A(1990-2000, UNITED STATES)Source: NNDSS/VHSP整理课件整理课件23HBsAg Prevalence8% - High 2-7% - Intermediate 5 years整理课件整理课件33有症状的急性感染有症状的急性感染慢性感染慢性感染Age at InfectionChronic Infection (%)Symptomatic Infection (%)Birth1-6 months7-12 months1-4 yearsOlder Childrenand Adults0204060801001008

9、06040200HBV感染年龄与临床结局间的关系感染年龄与临床结局间的关系整理课件整理课件34Epidemiology整理课件整理课件351a, 1b 2a, 2b, 3a1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a45a1b1b, 61b, 3a1b, 3a3b4Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.1a, 1b, 2b, 3a2a最近研究发现：我国HCV流行基因型主要为1，2，3和6型，没有发现4和5型。大陆地区最常见的为1b和2a，流行率为73.1%和18.5%，其次为3a，6a，3b，6n和1a。3型和6型的地理分布越来越广。整理课

10、件整理课件3605101520253019651970197519801985199019952000Year% of Recipients InfectedAll volunteer donorsHBsAgDonor Screening for HIV Risk FactorsAnti-HIVALT/Anti-HBcAnti-HCVImproved HCV TestsAdapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997整理课件整理课件38HDV PrevalenceHighIntermediateLowVery LowNo Da

11、taTaiwanPacific IslandsEpidemiology整理课件整理课件39Epidemiology整理课件整理课件40 大多数爆发流行与被粪便污染的水源有大多数爆发流行与被粪便污染的水源有关关 人与人之间很少传播人与人之间很少传播 发达国家的病例往往与跨国旅行有关发达国家的病例往往与跨国旅行有关 Epidemiology整理课件整理课件41Source ofvirusfecesblood/blood-derivedbody fluidsblood/blood-derivedbody fluidsblood/blood-derivedbody fluidsfecesRoute o

12、ftransmissionfecal-oralpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalfecal-oralChronicinfectionnoyesyesyesnoPreventionpre/post-exposureimmunizationpre/post-exposureimmunizationblood donorscreening;risk behaviormodificationpre/post-exposureimmunization;risk behaviormodificationens

13、ure safedrinkingwaterEpidemiology整理课件整理课件42: 起病急起病急;发热乏力象感冒发热乏力象感冒;消化症状更突消化症状更突出出; 纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深腹泻、尿色加深; 本期持续本期持续121日，平均日，平均57日日 : 热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛l持续持续26周周:黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩缩,肝功能恢复正常肝功能恢复正常l持续持续2周至周至4个月个月;总病程约总病程约24个月个月整理课件整理课件43

14、整理课件整理课件44整理课件整理课件45整理课件整理课件46整理课件整理课件47整理课件整理课件48整理课件整理课件49l轻度轻度：病情较轻，症状不明显：病情较轻，症状不明显,生化指标生化指标仅仅1-2项轻度异常项轻度异常l中度中度：症状、体征、实验室检查居于轻：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间度和重度之间l重度重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无无门脉高压门脉高压,白蛋白白蛋白32g/L、胆红素、胆红素、PTA40%-60%(三项之一三项之一) 整理课件整理课件50l4个期，即免疫耐受期、

15、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。整理课件整理课件51整理课件整理课件52整理课件整理课件53整理课件整理课件54l乙肝乙肝/丙肝起病缓，常无发热丙肝起病缓，常无发热l丙肝黄疸发生率及丙肝黄疸发生率及ALT升高程度较乙肝为低，但慢升高程度较乙肝为低，但慢性化达性化达70- 80,常见肝外表现常见肝外表现l甲肝甲肝/戊肝发热常见戊肝发热常见l戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝部分病例可转变为慢性肝炎？戊肝部分病例可转变为慢性肝炎？l丁肝丁肝协同感染协同感染: 少见，与少见，与HBV同时感染，病情轻，同时感染，病情轻，5%转转为慢性

16、为慢性重叠感染：在重叠感染：在HBV感染基础上感染感染基础上感染HDV，病情重，病情重,70转为慢性转为慢性 整理课件整理课件55黄疸黄疸 JAUNDICE整理课件整理课件56整理课件整理课件57蜘蛛痣蜘蛛痣 spider angioma 整理课件整理课件58慢性肝炎的实验室检查指标慢性肝炎的实验室检查指标:Feature mild moderate severeALTand/or AST(IU/L) 3 3 3BIL(umol/L) 2 25 5ALB(g/L) 35 3532 32A/G 1.4 -EP(%) 21 2126 26PTA(%) 70 7060 6040CHE (U/L) 5

17、400 54005400 4500整理课件整理课件59l急重肝急重肝(暴发性肝炎暴发性肝炎):急黄肝起病，于发急黄肝起病，于发病病10日内发生明显肝性脑病日内发生明显肝性脑病(II度度)黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水显出血倾向，一般无腹水l亚重肝：亚重肝：急黄肝起病，于发病急黄肝起病，于发病11日日-8周陷周陷入肝衰竭入肝衰竭l慢重肝：慢重肝：拟似亚急重肝，在慢肝或活动拟似亚急重肝，在慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成性肝硬化基础上恶化而成整理课件整理课件60l国外国外: PTA40%、胆红素、胆红素171mol/L, 肝肝性脑病性脑病

18、度度l急性肝衰竭急性肝衰竭（AHF）：起病后）：起病后4周内出现周内出现的肝衰竭的肝衰竭l亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭（SHF）:起病后起病后4周于周于6个个月发生的肝衰竭月发生的肝衰竭整理课件整理课件61l较长期（较长期（24个月）肝内梗个月）肝内梗阻性黄疸阻性黄疸l皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、肿大、ALP及及GGT 整理课件整理课件62整理课件整理课件63实验室检查分析实验室检查分析:THE LAB整理课件整理课件64lALT(GPT)存在于细胞浆存在于细胞浆升高升高2倍有诊断价值倍有诊断价值l酶胆分离酶胆分离：重肝黄疸迅速加深而：重肝黄疸迅速加深而ALT反而下降

19、反而下降机理：肝细胞大量坏死，机理：肝细胞大量坏死，ALT生成生成耗竭耗竭lAST(GOT)存在于细胞器存在于细胞器(线粒体线粒体),特异性较特异性较ALT为低为低 整理课件整理课件65l凝血酶原主要由肝合成凝血酶原主要由肝合成l肝损害程度判断最特异的指标肝损害程度判断最特异的指标l凝血酶原活动度凝血酶原活动度(PTA) 40提提示重肝或肝衰竭示重肝或肝衰竭lPTA如何计算如何计算?整理课件整理课件66l肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降l肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低 后者刺激免疫系统产生大量后者刺激免疫系统

20、产生大量Ig而导致球蛋白而导致球蛋白l结果：结果：白球（白球（AG）比值下降，甚至倒置）比值下降，甚至倒置l蛋白电泳可印证蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映比值，灵敏反映球蛋白球蛋白百分比百分比l有助于慢性肝炎和肝硬化诊断有助于慢性肝炎和肝硬化诊断l重肝发病重肝发病2周内白蛋白低常不明显，为什么？周内白蛋白低常不明显，为什么？ 整理课件整理课件671 IU/mL5.6 copies/mL整理课件整理课件68Chen CJ et al JAMA 2006;295:整理课件整理课件69 012345678910111213WeekResponseClinical illnessALTIgMIgGHA

21、V in stoolInfectionViremiaHAV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化整理课件整理课件70SymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100急性急性HBV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化weeks after exposureTiter整理课件整理课件71IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe048 12 16 20 24

22、28 32 3652Years慢性慢性HBV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化weeks after exposureTiterSymptoms +/-Time after xposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA 急性急性HCV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化Symptoms +/-Time after xposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA 慢性慢性HCV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化整理课

23、件整理课件74anti-HBsSymptomsALT ElevatedTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgTypical Serologic CourseTime after Exposure整理课件整理课件75TiterJaundiceSymptomsALTTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgTime after Exposure整理课件整理课件76TiterSymptomsALTIgG anti-HEVIgM anti-HEVVirus in stool012345678910111213Weeks after

24、 Exposure急性急性HEV感染过程中临床指标的变化感染过程中临床指标的变化整理课件整理课件77影像学资料影像学资料: : 超声成像超声成像整理课件整理课件78with no contrast enhancementwith arterial phase contrast enhancement with venous phase contrast enhancement影像学资料影像学资料: CT: CT整理课件整理课件79慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎肝活检与病理学资料肝活检与病理学资料整理课件整理课件80整理课件整理课件81肝活检与病理学资料肝活检与病理学资料整理课件整理课件82l尚缺

25、乏特效治疗尚缺乏特效治疗l以适当休息、合理营养为主、以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅药物疗法为辅l避免饮酒及使用对肝脏有害的避免饮酒及使用对肝脏有害的药物药物l用药宜简不宜繁用药宜简不宜繁 整理课件整理课件83整理课件整理课件84 HBV ReplicationTimeDetectionLevel(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.Short-term treatment goalinitial response-HBV DNA suppression- HBeAg seroconversion-ALT normalizationLong-term treatm

26、ent goaldurable response-Prevent hepatic decompensation-Reduce or prevent progression to cirrhosis and/or HCC-Prolong survival整理课件整理课件85l单一抗病毒作用单一抗病毒作用l维持缓解维持缓解l免疫调节和抗病免疫调节和抗病毒双重模式毒双重模式l有限的疗程有限的疗程抗病毒为主治疗抗病毒为主治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定替诺福韦替诺福韦基于免疫调节的治疗基于免疫调节的治疗普通普通IFN聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a (40

27、KD)Interferon alfa: 300500 MU ,qod or 3x/wk,IH, for 612 monthesPEG-IFN alfa: 180ug/week for at least 6 monthes Lamivudine : 100mg qd for at least 2 yearAdefovir dipivoxil :10mg qd at least 2 yearEntecavir :0.5mg qd at least 2 yearTelbivudine: 600mg qd at least 2 year整理课件整理课件87慢性乙肝治疗策略慢性乙肝治疗策略Strateg

28、y according to stage & immunoreactivityChronic hepatitis(慢性肝炎慢性肝炎)Early Cirrhosis(早期肝硬化早期肝硬化)Chronic hepatitis,HIV, Dialysis, Transplants(慢性肝炎慢性肝炎,HIV,透析透析,移植移植)Advanced cirrhosis(晚期肝硬化晚期肝硬化)IFN (干扰素干扰素)Nucleoside analogues(核苷类似物核苷类似物)整理课件整理课件88Adapted from Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:4047; L

29、iaw et al. N Eng J Med 2004; 351:15211531Wild-type (n = 221)Time after randomisation (months)0510152025061218243036Percentage of patients with disease progressionPlacebo (n = 215)5%21%M204I/V mutations (n = 209, 49%) 13%整理课件整理课件89l病程短者优于病程长者病程短者优于病程长者l肝炎活动（肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者异常）优于肝炎静息者lHBV DNA低水平优于高水

30、平者低水平优于高水平者l女性优于男性女性优于男性l成年期感染优于幼儿期感染成年期感染优于幼儿期感染l无肝硬化者优于已有肝硬化者无肝硬化者优于已有肝硬化者l抗抗-HBe阳性慢肝疗效差，宜加大剂量阳性慢肝疗效差，宜加大剂量l主张联合疗法（主张联合疗法（IFN+日达仙、日达仙、IFN+单单磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）拉米夫定） 整理课件整理课件90PEG-IFN 5 MIU subcutaneouslyRIBAVIRIN 1000 or 1200 mg/day 888治疗原则的患者，即坚持治疗原则的患者，即坚持80%以上佩乐以上佩乐能推荐剂量、能推荐剂量、80%以上以上RBV的初始

31、剂量及的初始剂量及80%以上的推荐疗程，以上的推荐疗程，PPV和和NPV分别为分别为80%和和100%。中国大陆丙肝患者，和干扰素高应答相关的中国大陆丙肝患者，和干扰素高应答相关的IL-28B基因型主要是基因型主要是rs12979860CC亚型，占亚型，占85。提示提示PEG-干扰素联合利巴韦林可获得很高干扰素联合利巴韦林可获得很高SVR。 整理课件整理课件91（RGT原则）原则）整理课件整理课件92l抗病毒治疗是基础抗病毒治疗是基础l治疗首选强效、快速药物治疗首选强效、快速药物整理课件整理课件93l早期治疗是提高存活率的关键早期治疗是提高存活率的关键l新鲜冰冻血浆（新鲜冰冻血浆（FFP）、白

32、蛋白或）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋白）白）l保证营养供给：保证营养供给：1 500-2 000大卡大卡/日日, 中长链脂肪乳剂静滴中长链脂肪乳剂静滴?l纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等碱中毒等 整理课件整理课件94l门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁促进肝细胞代谢，改促进肝细胞代谢，改善肝功能、降低胆红善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡素及维持电解质平衡l还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽（泰（泰特、古拉定）特、古拉定）活性基团活性基团SH键可参键可参与解毒和抗氧化反应与解毒和抗氧化反应l前列腺素前列腺素E1（PGE1）提高肝细

33、胞内提高肝细胞内cAMP水水平而抑制磷酸脂酶对平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏肝细胞的破坏抑制内毒素诱导单核抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放巨噬细胞释放TNF通过蛋白激酶系统解通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝合成的阻遏，促进肝细胞再生细胞再生拮抗血栓素，扩张小拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循血管，改善肝、肾循环环整理课件整理课件95l人胎肝细胞（人胎肝细胞（FLC）悬液）悬液l肝细胞生长因子肝细胞生长因子(HGF)和肝细胞生长刺激物和肝细胞生长刺激物质（质（HSS） 通过刺激通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生合成而促进肝细胞再生抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释

34、放抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNFl免疫调节剂免疫调节剂:胸腺肽胸腺肽1（日达仙）（日达仙）l抗病毒药物抗病毒药物:拉米夫定等拉米夫定等 试用于重型肝炎试用于重型肝炎HBV复制活跃者获初步疗效复制活跃者获初步疗效 整理课件整理课件96l降低血氨降低血氨l口服乳果糖浆或氟哌酸口服乳果糖浆或氟哌酸l谷氨酸盐不易透过血脑屏障，且易碱化血液谷氨酸盐不易透过血脑屏障，且易碱化血液,趋趋于不用于不用l氢氯精氨酸解氨的能力有限，但可纠正碱中毒氢氯精氨酸解氨的能力有限，但可纠正碱中毒l乙酰谷氨酰胺易透过血脑屏障乙酰谷氨酰胺易透过血脑屏障l对抗假性神经递质对抗假性神经递质 左旋多巴对肝性脑病有效左旋多巴对肝性脑病有效而对预后无改善，现已少用而对预后无改善，现已少用l富含支链氨基酸制剂富含支链氨基酸制剂: 早期应用疗效较佳早期应用疗效较佳l防治脑水肿防治脑水肿l限制水的输入量限制水的输入量l用用20%甘露醇甘露醇整理课件整理课件97l氢离子受体拮抗剂甲氰咪胍、雷尼替丁，氢离子受体拮抗剂甲氰咪胍、雷尼替丁，或氢泵抑制剂洛赛克或氢泵抑制剂洛赛克l静注维生素静注维生素K1、凝血酶原复合物和多、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液次输新鲜血液l冰盐水洗胃冰盐水洗胃l去甲肾上腺素去甲肾上腺素8mg溶于溶于10%GS中持续中持续胃管滴入胃管滴入l生长