玉米赤霉醇的心血管保护作用

1、玉米赤霉醇的心血管保护作用【摘要】 植物雌激素a -玉米赤霉醇是一种广泛存在于植物中的非甾 体类化合物，生物学活性类似于雌激素，是一种选择性雌激素受体调质。a -玉米 赤霉醇通过调节血脂代谢、抑制血管平滑肌的增殖迁移、调节血管活性因子的合 成和释放、抗氧化损伤等发挥其广泛的心血管保护作用，并且乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险并无明显增加，为心血管疾病的预防和治疗提供了新的思路，很有 希望成为雌激素的替代药物。【关键词】心血管疾病；植物雌激素；a -玉米赤霉醇a -玉米赤霉醇(a -Zearalanol, a -ZAL)是a -玉米赤霉烯酮(a -Zearalenone, a -ZEN)的代谢产物,

2、广泛存在于自然界的植物中,与植物的生 长发育有关。a -ZAL属于非甾体类化合物，其生物活性类似于雌激素，是一种选 择性雌激素受体调质(selective estrogen recepror modulators,SERMs),同时具有雌激素样效应和抗雌激素样效应2,3。大量基础研究表明，a -ZAL具有良 好心血管保护作用，但对子宫内膜癌、乳腺癌等的发病率无明显的影响，甚至对子 宫、乳腺具有潜在的保护作用，有望成为雌激素的替代物进行推广应用。a -ZAL对心血管系统有广泛的保护作用，其中涉及了多方面的作用机制，包括：改善血脂 代谢、抑制血小板的黏附和聚集、减小血管张力、改变血流动力学、抗氧化

3、、保 护内皮、抑制血管平滑肌的细胞增殖和迁移以及细胞外基质的合成等。分述如下。1改善血脂代谢血脂代谢紊乱、脂质浸入血管内皮下促进动脉粥样斑块的形成，与心血 管疾病关系密切。a -ZAL能够降低血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及三 酰甘油(TG)等心血管疾病危险因素的水平，高密度脂蛋白(HDL)等心血管保护性 因素的水平升高或不发生明显变化。a -ZAL可能是通过抑制胆固醇代谢的限速 酶-7-羟化酶，影响胆固醇的体内平衡；诱导肝细胞膜上的LDL受体形成，增加肝 细胞对LDL的摄取和分解；促进载脂蛋白E的合成,进而激活肝细胞的TG受体， 加快TG的分解代谢；增加载脂蛋白A1的合成以及抑

4、制甘油二酯酶使 HDL水平升 高等途径实现的。餐后经肠道产生的乳糜微粒经酶催化而水解形成乳糜微粒残余 物，被动脉壁和巨噬细胞摄取易导致动脉硬化的发生 ，a -ZAL通过刺激肝细胞产 生脂肪酶和脂蛋白脂酶，能够增强肝细胞对残余乳糜微粒的清除。除此之外，血 清脂蛋白(a)Lp(a)能够竞争性抑制纤溶酶原的激活及在动脉管壁处积聚，是心 血管系统疾病的独立危险因子之一。a -ZAL能够使Lp(a)水平降低，但其机制尚不清楚。血脂代谢状况的改善还有助于降低血液黏度，进而改善微循环内皮细胞 与血流界面上切变应力的异常、改善内皮功能、防止有形成分的异常聚集和黏附。2抗氧化损伤作用LDL经氧化修饰形成oxLD

5、L后能够促进平滑肌增殖、抑制一氧化氮合酶 (NOS)基因的表达、增加ET-1基因的表达等造成血管损伤。a -ZAL可以通过改 变LDL颗粒的大小，改变其易氧化程度；通过增强超氧化物歧化酶(SOD活性,加 速H2O2和超氧阴离子的清除，减慢氧化生成oxLDL的始动速率，防止oxLDL的生 成及其在动脉壁的聚集。a -ZAL还可以通过增加一氧化氮(NO)的释放抑制LDL 的氧化修饰；抑制氧自由基的产生并加速其清除，保护内皮细胞，减轻氧化应激损 伤,保护内皮细胞和血管壁。3 对NO/ET-1的作用NO对心血管系统有广泛的生理作用，包括：舒张血管、抑制血小板活化 黏附、抑制细胞因子和黏附分子的合成和释

6、放、抑制血小板源性生长因子的活性、 抗氧化、促进内皮形成并维持其完整性，正性调节Fas诱导的血管平滑肌细胞凋 亡,使粥样斑块消退等。a -ZAL能够影响NO的基础分泌。它可以通过作用于雌 激素受体(ER)调节NO®的表达，进而影响NO的分泌；同时a -ZAL能够抑制内皮 素-1(ET-1)相关基因的表达和ET-1的合成释放，使NO/ET-1的比值显着升高。a -ZAL还能够通过抑制oxLDL的生成,上调NOS勺表达,抑制oxLDL诱导的ET-1 mRN高表达而发挥作用。4对细胞因子、黏附分子的影响a -ZAL能够通过抑制单核细胞等释放趋化因子，减少单核细胞的迁移, 下调内皮细胞表达黏

7、附分子，控制炎症、血小板的黏附和聚集，抑制动脉粥样硬化 的形成和发展。5对凝血-抗凝血系统的影响a -ZAL能够通过改善血脂代谢、钙拮抗作用、降低血管内皮黏附分子 等抑制血小板的活化和聚集。另外，a -ZAL能够降低纤维蛋白原的水平；降低核 转录因子 AP-1(c-Fas/c-Jun) 、NF-k B(c-Rel/p65)的含量以及其与基因启动子 区DNA勺结合活性，进而减低诱导的组织因子高表达，降低凝血活性。另 外，a -ZAL可能能够通过提高组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的活性、降低纤溶酶 原激活抑制物(PAI-1)的活性而提高纤溶活性，重新建立被破坏了的凝血-抗凝血 系统的平衡。6对同

8、型半胱氨酸的影响同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化和血栓形成的独立 危险因子，能够造成内皮损伤，血栓形成,ET-1/NO比值明显增加，细胞内氧自由基含量增多,并能够作用于血管平滑肌促进 MCP-1和IL-8的合成和释放，进而引 起单核细胞等的黏附聚集。有实验表明a -ZAL能够拮抗Hey诱导的相关效应,减少Hey诱导的血管内皮氧应激的发生,保护血管内皮细胞,维持ET-1/N0的相对 平衡状态。7对血管平滑肌增殖、迁移的影响血管平滑肌（VSMCs由收缩表型转变为合成表型,发生增殖、向内膜迁移、 形成肌源性泡沫细胞、生成大量胶原，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要的 作

9、用。a -ZAL可能通过下调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK抑制促分裂物质的释放, 抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK）降低VSMC对有丝分裂原的反应性,抑制VSMC的 DNA 合成、e-mye mRNA及 MCP-1 mRN表达等,抑制VSMCS勺分裂增生和迁移。另外, 平滑肌细胞内Ca2+明显增加亦促进动脉粥样硬化的形成，a -ZAL可以抑制VSMCs 的电压门控Ca2+通道、受体依赖Ca2+1道和钙电流,可能通过其钙拮抗作用抑制 VSMC的增殖。a -ZAL还能够通过抑制内皮素、细胞因子、炎症介质的合成和释 放、抗氧化损伤、改善血脂代谢等作用抑制血管平滑肌的增殖和迁移。8舒血管作用a -ZAL能够通

10、过非基因机制发生急性的血管平滑肌舒张作用。该作用 是部分内皮依赖性的,即a -ZAL通过NC介导的一氧化氮合酶/ 一氧化氮/鸟苷酸 通路发挥内皮依赖性的扩血管作用,并能够通过作用于KATPffi KCa两种钾通道使 平滑肌细胞膜超极化，进而使电压门控的L型钙通道的开放受抑制发生非内皮依 赖的扩血管作用，以上作用可能与雌激素受体无关。由于增加了乳腺癌、子宫内膜癌等发病率，目前，雌激素替代疗法的应用 受到了极大的限制。而植物雌激素 a -ZAL对人的正常乳腺、子宫内膜等组织的 形态、细胞增殖与凋亡无明显影响。这可能与a -ZAL与雌激素受体的结合力明显地低于雌激素，不能发挥雌激素样效应而调节相关基

11、因的转录与表达，但 a -ZAL占据了一定数量的受体使雌激素无法与之结合，即通过竞争受体的方式 发挥抗雌激素效应。并且有资料显示a -ZAL能够上调肿瘤抑制蛋白BINImRNA的表达,抑制乳腺上皮增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，提示a -ZAL对乳腺可能存 在潜在的促细胞凋亡和抑制肿瘤发生的作用，有利于保护乳腺。另外，a -ZAL可 能通过抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK）、拓扑异构酶U和抗氧化作用起到一定的抗癌 作用。a -ZAL能够从多方面（内皮、平滑肌、血液）和多层次（基因、分子、细 胞、整体）发挥对心血管系统的保护作用，并且无严重的不良反应发生，与雌激素 相比更为安全有效而且廉价，因此很有

12、可能成为未来市场上雌激素的升级替代品 应用于临床。但目前关于a -ZAL的研究只局限于基础性研究，且有些作用机制尚不十分清楚，需进一步探讨参考文献1 Dai S,Dua n J,Lu Y,et ,a phytoestroge n for cardiovascular therapy. En docri ne,20XX,25(2):117-119.2孙海燕,刘舒,吕树铮,等.植物雌激素对心血管保护作用的研究进展临床荟萃，20XX,20(7):414-416.3 Dai S,Duan J,Lu Y,et alpha-zearalanolinhibitsatherogenesisand improv

13、es lipid profile in ovariectomized cholesterol-fed rabbits.En docri ne,20XX,25(2):121-129.4 Xu HS,Dua n J H,Dai SL,et an tago ni zes oxidized LDL-i nduced in hibiti on of n itric oxide producti on and stimulati on of en dotheli na1 release in huma n umbilical vei n en dothelial cells.En docri ne,20X

14、X,25(3):235-245.5王雯，邱笑违,蒋东桥,张立克.植物雌激素a -玉米赤霉醇对HUVEC 低氧/复氧损伤的保护作用中国病理生理学杂志,20XX,22(11):2110-2112.6 Wang W,Zhu GJ,Zu of 17 B -estradiol a nd phytoestroge na -zearalanol on tissue factor in ovariectomized rats and endothelial cells Chi nese J Physiol,20XX,47(2):67-72.7 Wang W,Zhu between phyoestrogena -zearalanol andsupplementary ectogenesis 17 B -estradiol in the effect on coagulation and fibrno lysis in ovariectomized ratsCh in ese Journal of Cli nical ,9(27):195-197.8 Dua n J,Dai S,Fa ng CX,eta -zearala nol an