粘附分子及其在肝癌转移中的作用

1、肿瘤侵袭和转移的早期过程包括肿瘤细胞被靶组织的俘获、粘附和转移肿瘤细胞向血管外的游走。分布于血管内皮细胞表面的粘附分子，如 E 选择素可以使循环中的肿瘤细胞在其表面上滚动， E选择素和其配体 LeX(a)和 sLeX(a) 可是能内皮细胞和肿瘤细胞的早期识别和俘获中的关键粘附分子。在其他肿瘤细胞表面的分子如整合蛋白、细胞间粘附分子（ ICAM）、血管细胞间粘附分子（ VCAM）和细胞外基质分子的共同参与下，转移的肿瘤细胞可完全停止滚动并使肿瘤细胞和血管内皮细胞紧密结合。这种结合最终导致了肿瘤细胞游出血管壁进入靶组织，然后逐渐形成了转移灶。可以假设（1）在肝癌的发生、发展的过程中粘附分子的表达和

2、表达调节都会有异常的改变。（2）在预防肝癌的复发和转移中，抗粘附治疗将会是一种新的治疗方法。肝癌和血管内皮细胞上粘附分子的表达：E钙粘蛋白 (E-cadherin)：E钙粘蛋白的基因定位于染色体 16q22.1 。它的重要的生物学功能是介导同型细胞间的粘附。 E钙粘蛋白等位基因的缺失或表达减少与肝细胞肝癌的侵袭和转移相关。与正常的肝组织相比较，肝癌中可以观测到E钙粘蛋白 mRNA和蛋白水平上的表达的降低。此种细胞高侵袭高转移特性可以通过转染E-cadherin cDNA而阻断，又可应用抗 E-cadherin单可隆抗体而再现。提示E-cadherin 表达的缺失与人类肿瘤细胞去分化及强侵袭力有

3、关，是非分化性HCC的特征之一。 E-cadherin 可作为侵袭的抑制物。sLewiss X (sLeX)及其衍生物sLeX是一种含有唾液酸和岩藻糖的五糖结构单元，存在与糖蛋白和糖脂中。sLeX 及其衍生物主要表达于有关的肿瘤细胞如结肠癌、胃癌细胞中，它是E-selectin的主要配体。以往证明 sLeX、 sLea 抗原表达与人结肠癌细胞的转移能力有关。 Terri A 等62 研究指出 21（ 16/56 ） HCC表达 sLeX，非癌肝细胞不表达sLeX，HCC伴有肝内转移者 sLeX 表达阳性者多于不伴转移的 HCC，而且 HCC的死亡率也与 sLeX 表达呈正相关。笔者的研究也提示

4、 sLeX 的主要合成酶系之一 1， 3- 岩藻糖转移酶（ （ 1， 3） -FucT）在 HCC的癌组织中明显高于非癌肝组织，而 IV 、VI FucT 的表达与肝癌的转移表型相关 23 。 内皮细胞选择素（ E-selectin ）： 属于粘附分子中的选择素家族，它可以启动肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，而在转移中具有重要地位。 E-selectin 又是一种内皮细胞粘附受体，可由炎性细胞因子，如 IL 1、TNF所诱导的。笔者实验小组也证实核因子 NFB 的活化和一些癌基因的产物如 c-JUN 可调节 E-selectin 的表达。CD15抗体和抗 NFB 的活化剂都可以阻断肝癌细胞和血管内皮

5、细胞间的粘附。 E-selectin 可以介导含有 sLeX（a）的肝癌细胞向转移靶组织的移动。已经证明同位素标记的 HepG2细胞在转移靶组织肺的集中、积聚主要是由于肺内皮细胞组织在 IL-1 激活下表达较高的 E-selectin 的缘故。细胞间粘附分子 -1（ Intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1）细胞间粘附分子 -1属 Ig 样粘附分子超家族。恶性肿瘤中ICAM-1 的高表达与肿瘤转移有关 25 。研究亦表明血清 ICAM-1 在 III 、IV 期 HCC中明显高于 I 期 HCC，并在转移性肝癌中显著增加。手术切除肿瘤后，血清ICAM-

6、1 水平又显著下降 64 ，提示ICAM-1 的血清水平与 HCC的肝内转移密切相关。应用原位杂交技术， HCC组织中 ICAM-1 mRNA的表达也呈现上述相同的规律。近年来Sun JJ 等 65 系统地研究了 HCC组织、血清以及实验性高转移HCC模型中 ICAM-1 mRNA表达及蛋白水平的表达，提出组织及血清中 ICAM-1 可提示肝癌的发展阶段和侵袭、转移的潜能，并在转移过程中发挥作用。整合素：整合素与 HCC转移和复发的关系较少 报道。在 HCC中肝癌细胞及窦上皮细胞均表达11、 2 1、 3 1 及 6 1。定位研究显示 11 和 6 1 在层粘蛋白存在处连续排列，而 21、 3

7、1 的排列并不连续。正常肝组织尽管有 1 1，但并没有检测到 21、31、 6 1、 64 和层粘蛋白。提示 HCC中 61 和层粘蛋白的相互作用是十分重要的 66 。Yao M67 证明了 5 整合素亚基与HCC的细胞粘附有关， 5 表达的减少与人 HCC的恶性表型有关，进一步研究提示 68 51 和 FN表达的改变与 HCC的分化状况、侵袭和转移有关。抗粘附是防治肝癌转移的新的治疗靶点：近年来，我们已经设计了一些具有抗粘附分子作用的潜在药物用于对实验性肝癌转移进行干预治疗。如CDAII 和 肽。CDA II （Cell differentiation agent II）CDA-II是一种含

8、有分子量小于5Kda 的多肽和一些有机酸的复合物。它可以诱导肿瘤细胞凋亡或通过抑制 DNA的甲基化来促进细胞分化。在高剂量时可使抑制肝癌的生长，抑瘤率可达到42。实验研究表明 CDAII 可抑制 SMMC 7721 肝癌细胞的移动，阻断该细胞与基质粘附分子的粘着。CDAII 可下调原癌基因 c-myc， N-ras. C-fos.c-jun的表达，也下调与肝癌侵袭相关的MMP9 的表达。 CDAII 可促进 E钙粘蛋白的表达等，从而逆转了肝癌的侵袭表型。 肽（ peptide ）： 肽是一个含有13 个氨基酸的多肽。其序列原自于整合素 亚基的保守肽段。功能研究提示在粘附分子的相互作用中它可以作

9、为一个独立的粘附肽段，可以占据细胞外基质分子（ ECM）的 RGDS粘附区而发挥作用。体外实验证明 肽可有效阻断肝癌细胞 SMMC 7721 与纤维联结蛋白、内皮细胞、淋巴细胞和自身细胞间的粘附。 肽也被首次应用于对人转移性肝细胞肝癌的实验性干预治疗。结果提示对早期肝癌切除后可有效地阻断或减少肝癌复发和转移。对手术治疗后的晚期肝癌的转移的干预也同样收到良好的效果。与其他抗粘附分子的细胞分化诱导剂或抗体相比较， 肽是一个防治肝癌转移和复发有效试剂，值得进一步研究和推广。参考文献1. Torii A， Nakayama A， Harada A ， et al.Expression of CD15

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