CKD患者地传统与非传统心血管疾病地高危因素

1、wordCKD患者的传统与非传统心血管疾病的高危因素某某大学齐鲁医院肾脏科胡昭 裴斐某某某某，250012心血管疾病cardiovascular diseas e CVD是慢性肾脏疾病chronic kidney disease,CKD最常见的并发症，是 CKD患者最主要的死亡原因，CKD患者可 能在发生ESRD之前已经死于CVD。终末期肾衰患者心血管病的死亡率是正常 人群的30倍。透析患者经校正的心血管疾病的病死率为普通人群的1020倍尤其是2030岁年轻者。2005年美国心脏病学会年会公布的一项肾脏早期评价 计划KEEP结果指出：CKD是一项独立的心血管疾病的危险因素，如果患者 同时存在贫

2、血、微白蛋白尿和肾小球滤过率GFR下降，其患心血管疾病的风 险超过70%,对于心血管疾病的流行病学来说这一风险水平是空前的。肾功能 状态对许多心脏病的临床预后可产生不良影响：在心力衰竭患者，肾功能不全是临床预后不良的重要独立预测因素；慢性肾脏病是心肌梗死后并发症的重要危险 因素；肾功能状态也对预测冠状动脉介入治疗的近期和远期预后具有重要的价 值，肾功能不全是影响冠状动脉介入治疗后病死率的重要因素。因此 CKD患者 已被认为是心血管事件的“极高度危险人群。CKD患者的CVD主要表现为两类：一是动脉血管疾病，包括动脉粥样硬化 和小动脉硬化；二是心肌疾病，包括左心室肥厚和左心室扩 X。两类CVD均可

3、 导致缺血性心脏病、心力衰竭、脑血管和外周血管病变。CKD患者CVD的危险因素包括传统危险因素和 CKD相关的非传统的危险 因素见表1。表1传统的和非传统的CVD危险因素传统CVD危险因素与CKD相关的非传统危险因素老年肾小球滤过率卜降男性蛋白尿白人RAS系统活性增强高血压细胞外液增加LDL升高钙磷代谢紊乱、血管钙化HDL下降尿毒症毒素1 / 10word尿糖贫血吸烟脂代谢紊乱活动减少营养不良绝经感染精神压力氧化应激心血管病家族史炎症状态高同型半胱氨酸氧分压卜降血栓形成的因素Framingham研究显示的传统心血管病危险因素在 CKD患者仍具有预测意 义。许多因素都是心血管病和 CKD共同的危

4、险因素，如：高血压、高脂血症、 高血糖、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、高凝状态、蛋白尿、肥胖、吸烟、 有CVD家族史等，在早中期CKD患者中尤其如此。CKD患者与普通人群相比 具有更高的罹患CVD的传统危险因素。同时，传统危险因素可能在质和量上对 CKD患者心血管疾病的发病与普通人群有所不同。例如： CKD患者的高血压影 响较普通人群更长、更严重。但有研究显示传统危险因素不足以全部涵盖CKD的心血管风险，其原因是非传统危险因素也能增加CKD患者心血管病的发病风险。是否所有心血管疾病非传统危险因素在 CKD的不同阶段均对心血管病发病 和预后产生影响还需要进一步研究。一、肾小球滤过率下降有关早期

5、慢性肾脏疾病与心血管疾病关系的最早的大型流行病学研究是 Framingham Heart Study,该研究对6千多例、平均年龄54岁的个体进展了 15 年的随访，初始有8%的女性和 9%的男性存在轻度肾功能减退 Scr在1.43.0mg/dl之间,研究完毕时其肾功能减退患者总的死亡率比肾脏功能正常 组高40%,提示轻度肾功能不全与心血管病危险性有相关趋势。Hoorn Study对611例患者进展平均10.2年的前瞻性研究发现：肾功能与心血管病死亡率呈很强 的负相关。HOPE研究了有心血管疾病依据或糖尿病伴有其它心血管病危险因素 的患者9千多例，一级终点定义为心血管病死亡率、心肌梗死或中风，结

6、果显示2 / 10word肾功能不全该研究肾功能不全的定义为血清肌酊124umol/L,或内生肌酊去除率65ml/min是一级终点事件的预测因子，且肾脏功能不全组心血管病死亡率 和总死亡率几乎为正常组的2倍，多元分析明确血肌酊增高和微量白蛋白尿是两 个独立的危险因子；对 18790例高血压患者为期 4年的随访结果明确血清肌 酊133umol/L的患者CVD的死亡率和总死亡率是血清肌酊正常者的 3倍。HOPE 研究、HOT研究和CHS研究均发现：GFR降低患者多伴有收缩压升高、血胆固 醇升高与高密度脂蛋白降低；同时 GFR降低患者糖尿病、左心室肥厚、心力衰 竭、缺血性心脏病均较 GFR正常患者增

7、多。近来有资料显示，肾功能与冠状动 脉病变程度相关。Reis等研究发现，女性胸痛血管造影患者中肌酊1.21.9mg/dl是预测冠状动脉病变的独立危险因素，左心室肥厚也与GFR水平负相关。Levin等研究中，肌酊去除率25、2550和50ml/min的左心室肥厚发生率分别为 45%、31%和27%,明显高于普通人群中左心室肥厚发生率。CHS研究中，校正其他危险因素后，GFR下降仍然是心血管病的独立危险因素。GFR降低与各种类型心血管病如心肌梗死、不稳定性心绞痛、介入治疗、心力衰竭、瓣膜置换 术、冠状动脉旁路移植术的预后有关，即使轻度肾功能损害患者心血管病不良预 后风险依然存在；高危患者中 GFR

8、降低提示预后不良，高龄、糖尿病、高血压 和外科手术患者尤其如此。在健康人群中肾功能可预测心血管合并症与死亡率。Go等在对120295人群中以eGFR为标准计算其心血管事件的发生率， 结果随着 eGFR的降低，心血管事件的发生率增高。近年研究发现早期CKD患者心血管疾病的危险性也明显增加。轻度肾功能 减退已被认为是心血管疾病的一个独立危险因素，而且这种相关性在无其他心血 管病高危因素的人群中也得到证实。一项样本数超过6千例，随访时间达16年的调查将GFR90ml/min与GFR70ml/min的两个人群进展比拟，发现后者CVD 死亡相对危险度是前者的1.68倍，各种原因引起的总死亡的相对危险度为

9、1.51倍，明确轻中度肾功能减退是影响 CVD死亡率和总死亡率的独立危险因素。 另有众多研究明确轻度肾功能不全是无蛋白尿的2型糖尿病患者、支架植入术后患者心血管病发生与死亡的独立危险因素。 关于轻中度慢性肾功能不全患者各 类CVD的发生率目前尚无流行病学研究报告。近期对我国5个省、市、自治区20022003年7家三甲医院就诊的1239例不同程度的肾功能减退患者的调查结3 / 10word果明确GFR在3089ml/min的轻、中度肾功能减退患者冠状动脉疾病的发生率 5.9%和脑卒中白发生率1.0%明显高于同地区的一般人群。二、蛋白尿蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一，同时又是肾损伤机制

10、的参 与因素。K/DOQI指南指出：蛋白尿是心血管疾病的预测因素，并将尿中白蛋白 的检测列为CKD筛查指标之一。近年来随着对微量白蛋白尿 (microalbuminuria , MAU)的不断认识，其临床意义越来越受到重视。MAU不仅反映肾小球损害，同 时也是全身血管内皮受损的标志，有人提出"MAU综合征”这一概念，以全面反映 MAU的危害性，意义在于作为CVD、CKD预后的预测因子用于高危人群筛查 与指导干预治疗。MAU的发生机制主要是各种血液动力学和生化代谢异常(如高 血压、血脂紊乱、糖代谢异常等)导致肾小球内高压、肾小球滤过屏障受损和肾 小球上皮足突细胞代谢障碍等。MAU的流行

11、病学调查已有多项大组研究分别在糖尿病、高血压和普通人群 中进展。糖尿病和原发性高血压中 MAU发生率分别约为1832%和2030%。 REVEND研究了 MAU在普通人群的发生率为7.2%,目前报道普通人群MAU发 生率约为4%7% 0MAU与心血管疾病危险因素密切相关。糖尿病患者中，MAU 往往伴有脂代谢紊乱、血糖控制不良、高血压、颈动脉内膜增厚、左心室肥厚和 各种类型冠心病。许多研究显示,MAU是糖尿病心血管疾病不良预后危险因素。 HOPE研究中，糖尿病伴MAU其心肌梗死、中风和心血管疾病病死率和全因死 亡率分别为糖尿病不伴 MAU患者的1.97倍和2.15倍，MAU可使主要心血管事 件的

12、校正相对危险度增加1.83倍;总死亡率的校正相对危险度增加 2.09倍;因心衰 而入院的校正相对危险度增加 3.22倍。最近包括2138例患者平均随访6.4年的 队列研究汇总分析显示，糖尿病伴MAU患者全因死亡危险比为2.4，心血管病发 病和死亡危险比为2.0 。对11000例非糖尿病高血压患者的横向团队研究显示， MAU可显著增加各种心脑血管并发症包括冠状动脉疾病、左心室肥厚 LVH、 先兆脑卒中和外周动脉疾病的发生。在 HOPE研究的非糖尿病患者中，伴MAU 者较不伴MAU者心肌梗死、中风和心血管病死亡的风险增加 61% ,全因病死率 增加2倍。LIFE研究中,MAU与合并LVH的高血压患

13、者的心脏风险相关。 PREVEND研究对由普通人群筛查出的 8592例MAU患者随访34年，发现UAE4 / 10word水平与总的存活率亦呈明显相关,随着UAE水平升高，心血管相关与总死亡率的 危险性均增加。丹麦的 MONICA研究对2085例MAU筛查阳性患者随访10年 发现MAU组中发生缺血性心脏病的相对危险度为 2.3。在一组40000名普通荷 兰人群中调查自尿微量白蛋白>20mg/L开始,心血管病相关病死率就呈线性上升， 尿白蛋白达到1g/L时，心血管病相对危险性上升5.3倍。除作为心血管与肾脏预后的危险性预测指标外 ，白蛋白尿还可作为治疗的靶 目标。应对CKD高危人群进展MA

14、U筛查，一旦出现应评估其危险因素并进展 积极干预，以减少肾病进展和心血管疾病并发症与相关死亡率。三、贫血贫血是透析病人发生心血管病的危险因素，在一项1996例病人的试验中证 明：血红蛋白低于88g/L是长期透析病人所有死因的危险因素；同样的研究明确贫血是死亡、心衰、左心室肥厚独立的危险因素。 慢性肾脏病早期的贫血已显示 出与心血管疾病相关联。由Levin等对246例肌酊去除率2575ml/min的病人 进展了 12个月的前瞻性研究，结果显示：血红蛋白每降低 0.5g/L ,左心室增厚 32%。2005年公布的KEEP研究的结果贫血与心血管疾病的风险增加相关。血 红蛋白低于128g/L,心血管疾

15、病风险增加1.45p<0.0001。贫血也是CKD伴心 力衰竭患者肾功能减退的危险因素Am J Cardio 2007。贫血可以导致血液粘度、外周阻力、静脉回心血量增加；可以引起氧传输下 降而交感神经兴奋性增高，活性增高的交感神经增加了心率和静脉X力，使心脏输出量增加，最终导致左心室肥厚和动脉硬化。四、钙磷代谢紊乱和血管钙化钙磷代谢失调也是慢性肾病心血管并发症的危险因素，并直接与肾脏功能下降有关；随着肾功能减退，血磷升高、血钙降低、甲状旁腺素水平增高。CKD患者动脉钙化主要有2种形式：其一为内膜钙化，是动脉粥样硬化的表现之一，可 使管腔狭窄，血流量减少，此型动脉钙化常出现在大动脉，如主动

16、脉、颈动脉等。 另一种为中层钙化，钙化发生在动脉中层，主要累与内弹力膜，整条动脉受累， 多见于股动脉、胫动脉等中小动脉；此型钙化一般不影响动脉管腔，但可导致血 管僵硬、顺应性下降，血流动力学发生变化，表现为收缩压升高，舒X压降低，脉压增大。慢性肾脏病患者与一般人群不同，在血管钙化的形成中有特殊因素，主5 / 10word要是钙磷代谢异常，活性维生素D缺乏，继发性甲状旁腺亢进等。炎症可能在其中 也起着相当大的作用。例如，重要的血管钙化抑制因子胎球蛋白在炎症时下调，低水平胎球蛋白患者临床预后明显差于正常或正常高限者。另外一些因子如瘦 素、骨形成蛋白和骨保护素也可能与炎症共同作用，并涉与进展性动脉粥

17、样硬化。CKD5期患者冠状动脉和血管钙化发生率高于一般人群。且随年龄和透析 时间增加而增高。透析20年和50岁以上透析的患者100%有血管钙化。年轻透 析患者比正常人早几十年发生血管钙化。血管钙化和动脉硬化的发生与X围被认为是透析患者总死亡和心血管死亡的预示因子。Raggi等205例维持性透析病人用电子束计算机成像评估是否存在动脉硬化血管病，将有无动脉硬化心脏病临 床征象同钙化得分联系起来。钙化得分超过1000分者80%以上有动脉硬化血管 病变并且冠状动脉钙化得分与心绞痛和心肌梗死发生率呈显著正相关。用主动脉波速作为测量血管硬化的方法,Blache等研究明确主动脉硬化程度高的透析病人 比血管弹

18、性好的透析病人生存率更低。其它的观察研究也证明主动脉钙化程度高 增加全因死亡的可能性。高磷血症是血管钙化特别是冠状动脉钙化的独立危险因 素。Block等研究显示血清磷水平升高或钙磷代谢产物增加是所有死亡原因的一 个独立的危险因素。美国肾脏病资料系统对约6500例透析病人的一项回顾性研究显示血磷水平大于6.5mg/dl是死亡增加的显著相关危险因素。透析病人积极的 钙平衡，显著增加了冠脉钙化的风险，其他大量的研究也明确了这一现象。高钙 血症也与血液透析患者血管钙化与心血管疾病死亡相关。临床观察发现钙磷乘积与血管和（或）瓣膜钙化发生和进展有关。钙磷乘积高的血液透析患者死亡率高。 钙磷乘积72mg2/

19、dl2者死亡危险较4252 mg2/dl2的患者死亡增加 34%。高 PTH血症对于心血管系统也有广泛的影响。临床资料显示PTH高的患者总死亡率或心血管疾病死亡率明显升高。K/DOQI指南建议CKD35期患者每日钙的摄入应控制 2000mg以下，其 中每日含钙的磷结合剂中钙的摄入应小于1.5g,如同时应用维生素D时用量应更少。同时对CKD5期患者血钙标准也进展了调整，建议尽可能维持在正常水平 的低限，如果大于2.55mmol/L ,建议减少或停用含钙的磷结合剂和活性维生素D。过分积极的钙平衡可以导致瓣膜和冠状血管钙化以与身体的其他血管钙化。为达到上述治疗标准，可以配合使用不含钙的磷结合剂Sev

20、elame。、规X使用活性6 / 10word维生素D,考虑采用低钙透析液。维生素D类似物paricalcitol ,降低PTH分泌, 但不增加肠道钙吸收；钙模拟剂 cinacalcet可提高甲状旁腺钙感知受体敏感性。 隔日长时间或每日透析可去除体内更多的磷。五、高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸(Hcy)是体内的蛋氨酸脱甲基形成的中间代谢产物。正常情况下,Hcy代谢途径有3条：(1)再甲基化重新生成蛋氨酸;(2)与络氨酸缩合为胱 硫键，再代谢为半胱氨酸；(3)释放到细胞外液。人体产生的Hcy经大局部在细胞 内分解代谢,且有很少一局部释放到血浆，在正常人血浆Hcy很低。许多流行病学 调查和临床研究

21、报告都认为高同型半胱氨酸血症与动脉硬化、心肌梗死、脑血管病变的发生有关，它是心脑血管疾病的一个独立和重要的危险因子。大量研究明 确高Hcy血症是一般人群中导致动脉粥样硬化的独立危险因素。循环 Hcy水平 与心血管疾病的病变程度和预后密切相关。研究发现，CRF患者普遍存在HHcy 。因此，研究Hcy与CRF患者心血管病变的关系与降低 Hcy对血管并发 症的防治己成为肾脏病临床和科研的热点问题。有报告血浆Hcy增高与CRF患者易发心血管病变有关，也有作者未发现这种相关性，还有作者报道CRF时HHcy 血症与心血管病变之间的相关关系仅存在于男性患者之中。国内研究中没有发现CRF患者血浆Hcy水平存在

22、性别的差异，有或无糖尿病也不影响血浆 Hcy水平, 血浆总同型半胱氨酸(tHcy)与CRF的其它心血管疾病的危险因素，如高血压、 高血脂、低血浆蛋白、老年等也无明显相关性。CRF时血浆Hcy水平增高的原因目前还不清楚。有人认为，慢性肾衰竭患 者高Hcy血症的原因可能是由尿Hcy排泄减少，或者尿素氮对 Hcy代谢酶的可 逆性影响所致。有研究提示，肾小球滤过率对于血浆中Hcy水平有决定性的作用，非透析患者血浆Hcy水平与肾小球滤过率呈负相关，提示肾功能减退可能影 响Hcy的代谢或去除。Circulation近期发表的一篇文章认为先前的研究证实高 半胱氨酸水平和心血管疾病的危险性相关可能与没有适当的

23、调整肾功能的混在 因素有关。这个研究入选了 840名CKD3、4期的CKD患者，血浆高半胱氨酸 分为3个水平来评价血浆高半胱氨酸和全因死亡与心血管疾病死亡的相关性。在血浆高半胱氨酸最高组，GFR较低而蛋白水平较高；单变量分析显示最高水平 血浆高半胱氨酸与全因死亡和心血管病原因死亡无关；血浆高半胱氨酸作为连续7 / 10word变量分析与全因死亡和心血管病原因死亡也无明显相关。肾脏疾病饮食修订研究显示高水平的半胱氨酸不是全因死亡和心血管病死亡的危险因素。透析对CRF患者血浆Hcy水平的影响目前尚无结论。国内外研究均发现, 单次血液透析后血浆tHcy降低明显。在血循环中,70 %是结合型Hcy,

24、30 %呈 游离状态，经血液透析去除的可能主要是游离型 Hcy。一般血液透析后20 h血浆 Hcy即回复到接近透析前水平，因此血液透析不能有效维持 CRF患者血浆Hcy 于较低水平。持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者血浆Hcy水平低于血液透析 患者，导致这一现象的原因尚不清楚。Hcy的代谢途径需要VitB12、B6作为辅 酶。国外有学者报道，血液透析患者叶酸和 VitB12水平明显低于腹膜透析患者， 血液透析患者还可能存在"叶酸拮抗"现象，使叶酸利用率降低。叶酸代谢障碍使可 供利用的甲基减少或代谢辅酶缺乏，使Hcy再甲基化的降低是否参与了血液透析 患者血浆Hcy水平高于腹

25、膜透析患者尚难以确定，目前还未看到腹膜透析对Hcy 去除能力的研究报告。所以，叶酸代谢异常以与 CAPD能否更有效地去除血浆 Hcy值得进一步研究。有研究提示，补充以叶酸为主的B族维生素对降低血液透 析患者HHcy是可行的。Hcy可能通过增加血白细胞黏附分子 CD11B、CD14、CD18和L-选择素与 内皮细胞的VCAM-1等的表达，对脂质的影响等作用促使动脉粥样硬化的形成， 也与血栓素介导的血小板聚集增加，细胞外表血栓素调节蛋白表达和蛋白-C活性的抑制，载脂蛋白A与纤维蛋白结合增加等因素有关。另外， Hcy对血管内 皮细胞有直接的毒性作用，并能抑制NO合成酶，或者通过产生自由基使NO降 解

26、增加，从而导致内皮依赖性舒 X功能的降低，促进动脉粥样硬化的形成。还 有实验明确Hcy有刺激血管平滑肌增殖的作用。六、氧化应激氧化应激是机体活性氧的生成增加或 /和去除活性氧的能力降低，由此导致 活性氧的生成和去除失衡，过量的活性氧引起分子、细胞和机体的损伤。越来越 多的证据提示，氧化应激可能是动脉粥样硬化的起因并与心血管事件密切相关。 有关慢性肾衰竭患者活性氧生成的增加原因目前还不完全清楚，主要包括：(1)透析时通过补体介导或非补体通路的炎性细胞激活 ；(2)活性氧生成增加；(3)抗氧 化物质的减少(如维生素C、硒、细胞内维生素E的缺乏、谷胱甘肽系统活性的8 / 10word降低)；(4)通

27、过血液透析泵的微溶血，非生物相容性透析膜和透析液 ；(5)尿毒症 本身固有因素致使氧代谢物过量生成。 髓过氧化物酶(MPO)被认为与氧化应激和 内皮细胞功能异常相关，它可预示急性心肌梗死发生的危险性。目前在 MPO基 因的启动区域确认了一个重要的单个核昔多形性 (SNP),它使MPO基因的转录 大大增加，从而影响着ESRD患者CVD的危险性。ESRD患者普遍存在的营养 不良和低白蛋白水平使患者抗氧化能力明显降低。由于炎症时白细胞导致氧化物的增加而低白蛋白血症更易导致这些氧化产物的去除下降，因此可以认为，低白蛋白血症和炎症对CVD的发生具有协同性。最近两项对照干预研究显示，维生素E 和乙酰半胱氨

28、酸可以降低血透患者的心血管事件，说明氧化应激在介导尿毒症患者CVD中的作用。近年的研究已揭示 AS的发生开展与LDL受到氧化修饰有 关。CRF患者早期即可出现脂质过氧化的增强，抗氧化能力降低，氧化应激程度随 肾脏功能恶化而加重。近期的工作发现，轻度慢性肾功能不全患者体内晚期糖基化终产物 (AGE)、 晚期氧化蛋白产物(AOPP)等糖化的氧化终产物水平明显增高，这些大分子代谢 毒素的滞留，随肾脏功能恶化而加重并与机体微炎症和氧化应激程度呈正相关。 微炎症和氧化应激程度与 CVD死亡率和总死亡率密切相关，提示上述病理生理 反响参与了 CVD的发生。实验动物静脉注射AGE或AOPP明显增加动脉粥样

29、硬化斑块的面积和形成速度，在体外实验中,AGE和AOPP均能刺激循环单核细 胞和血管细胞的炎症反响和氧化应激，明确这类代谢产物具有促炎症和诱导氧化 应激的生物学作用。临床资料也进一步证实，透析前患者循环AOPP水平与颈动 脉中层厚度和粥样斑块发生率密切相关。上述研究结果提示糖化和氧化的终产物 可能通过促发炎症和氧化应激加速动脉粥样硬化性CVD的发生。七、炎症状态近年一些研究显示，慢性肾功能不全包括早期慢性肾功能不全患者普遍 存在全身微炎症反响。慢性炎症状态与其有关的低白蛋白血症是影响ESRD心血管死亡相对危险性的重要因素。 这里所指的炎症指机体在微生物、 内毒素、各 种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下 ，以单核巨噬细胞系统激活白细胞介 素1、白细胞介素6和月中瘤坏死因子为主的促炎症细胞因子释放为中心的所有 炎症反响。C反响蛋白CRP是炎症反响敏感而特异的指标