曼尼希反应及其不对称合成

1、有人曾今说过这句名言：“宇宙是不对称的，生命世界也是不对称的。”诚然，自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体，例如自然界中存在的氨基酸为L-构型，而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。虽然从分子式上看，这些物质一模一样，化学性质也几乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。令人类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。因而，从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有

2、机化合物等方面都发挥了非常重要的作用，尤其是在制药工业方面。由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。其中-氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不对称的Mannich反应是合成光学-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。Mannich反应的历史及其反应机理在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。之后，Tollens、L.Henry等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和乌洛

3、托品反应，得到一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年之内得到了解释，促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼夕反应的基础。说到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。托品酮的合成是曼尼夕反应最经典的例子。托品酮最早的全合成是由德国化学家Willstatter在1902年完成的。这是一项很优秀，很杰出的工作，也是当时合成化学的典范。因此，他在1915年获得了诺贝尔化学奖。Willstatter以环庚酮作为起始原料，尽管路线每一步的产率都不低，但由于步骤较多，使得总产率大大降低，只有可怜的0.75%。当然，在20世纪初能人工合成出结构如此复杂的化合物，已经是对有机合成

4、化学发展的很大贡献。这是早期在实验室装备复杂天然产物的重要事件之一。这一份子的装配成功，标志着多步全合成的诞生。另外Willstatter在1898年已经成功以托品酮为原料，合成了大名鼎鼎的可卡因，并且阐明了可卡因的结构，这足以证明他是一位配得上诺贝尔化学奖的杰出化学家。以下是他合成托品酮的路线：然而，在1917年英国化学家Robinson创造了简短的托品酮合成法。他仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，仅通过三步反应(一锅反应)就合成了托品酮，而且产率达到17%，经过改进后可以超过90%。1947年他也获得了诺贝尔化学奖。以下是他的合成路线：Mannich反应，是指

5、含有活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个活泼氢被胺甲基取代，因而又被称为胺甲基化反应，所得产物被称为Mannich碱。 反应机理如下：首先，羰基质子化，胺对羰基发生亲电加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，便得到一个亚胺离子中间体。醛在酸性条件下容易形成烯醇式结构，亚胺离子作为亲电试剂，被活泼氢化合物的烯醇式结构进攻，失去质子，便得到产物。手性催化剂催化的不对称Mannich反应2000年，List首次报道了以L-脯氨酸为催化剂，DMSO作为溶剂室温反应12-48小时，催化丙酮、醛、对甲氧基苯胺的直接不对称Mannich反应，而且研究了不同脂肪醛和芳香醛对Mannich反应

6、产物和对映选择性的影响，Mannich产物产率35%-90%，ee值70%-96%。以下是脯氨酸催化的不对称Mannich反应机理：首先脯氨酸先与酮生成烯胺中间体，醛和胺生成亚胺，二者发生亲核加成反应后再水解就得到相应的Mannich反应产物和催化剂脯氨酸。手性辅助试剂诱导不对称Mannich反应薄荷醇类手性辅助试剂2010年，Periasamy小组在TiCl4,Et3N，用薄荷醇丁酯与亚胺进行Mannich反应，也得到顺式的Mannich加成产物，Mannich反应产率达到78%，syn/anti达到96:4实现不对称Mannich反应的新方法1.阴离子结合催化下的氨基酯的不对称曼尼希合成（

7、Asymmetric Mannich Synthesis of Amino Esters by Anion-BindingCatalysis）概述这种新方法由Masayuki Wasa等人利用手性氨基硫脲（图1.）催化通过其对夺取氯甘氨酸脂（图2.）上的氯来产生亚胺离子中间体，并生成去质子化的烯醇化合物（图3.），碳骨架形成产生了一个非共价的催化体系，由于形成了一定的空间位阻，阻止了分子从空间位阻效应大的方向进攻，从而提高了反应的立体选择性，得到了人们期待的产物 1 2. 3.优势亚氨基脂稳定性较差，若所要实现的Mannich反应需要亚氨基脂中间体则实验制备繁琐，并且需要严格控制催化反应条件，

8、为了克服这一障碍-haloglycine esters 和 -amidoSulfones等已被开发来克服这些缺点，但是这些反应体系仍需要多锅操作。为了亚氨的生成通常使用过量的碱。（图4） 为使氨基脂生成亚胺中间体，先加入NH3或KF试剂。再加入手性催化剂催化反应。 4. 为了克服这些限制Masayuki Wasa等人设想运用手性双官能团催化剂，同时产生亚氨和引发烯醇的不对称加成。Masayuki Wasa等人成功利用手性硫脲促进阴离子从中性有机体剥离，产生高活性的阳离子中间体（图5.）。 5. Masayuki Wasa等人开发的阴离子结合催化下的氨基酯的不对称曼尼希合成优势在于成功地把原来的

9、多锅反应转变成一锅反应，减少了操作步骤，提高了产率。反应影响因素温度，反应底物，酸碱度等通过对反应底物的研究，Masayuki Wasa等人发现当氨基酯中氮原子一端相连的是苄氧羰基（Cbz）时反应的立体选择性最高，当为三氟乙酸（TFA）时选择性低。1-3-二酮类能有效地与1-Cbz反应，并且当温度为-30度时立体选择性达到最佳。同时酮脂与1-Cbz反应也具有较高的选择性，然而脂肪族1,3-二酮与1-Cbz反应的e.e.值较低。由于反应副产物盐酸（HCl）对催化剂有害，当加入三乙胺时对反应产生显著的积极影响实验证明当加入25%的三乙胺时效果最显著。商业价值此成果具有很好的实用性，可通过一锅法来进

10、行富对映体的合成。第一步完成后通过减压方式来除去体系中的乙酸（AcOH）氯化铝（AlCl3），反应只生成少量副产物。图（6.）为Masayuki Wasa等人提出的一锅法大规模合成“3a”的方法。 6.可能的反应机理（1） 阴离子剥离过程 （Anion Abstraction）硫脲催化剂夺从1-Cbz夺取氯，以形成硫脲酰亚胺氯中间体（A），叔胺部分与二羰基化合物生成胺结合的烯醇化合物（B），二羰基化合物进攻附近的亚胺离子，得到一种对映体。 特点：此机理要求酸性亚胺离子中间体高度不干预产生的烯醇化合物。（2） 形成亚胺（Imine Formation）硫脲结合的N-Cbz中间形成亚胺酸脂中间体（

11、C），特点：芳香族取代基对调节反应活性和调节对映体选择性有很大作用。 7.2. 不对称插烯类化合物的Mannich反应之硅氧基呋喃和丁酮亚胺（Asymmetric Vinylogous Mannich Reaction of Silyloxy Furans with Ntert-Butanesulfinyl Ketimines）用TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基硅脂）推动插烯类化合物Mannich反应，具有高度区域选择性和立体选择性。图8.图9.。 8. 9.通过Chembio3D的计算得出亚胺的优势构型显然从Re面进攻空间位阻更小。见图10.（氮原子为蓝色，氧原子为蓝色，硫原子为黄色）。10.

12、优势构象 从Re面进攻更有优势结论：不对称Mannich反应是现代有机合成化学中构建C-C键与合成-内酰胺类化合物的重要方法之一，后者是许多生物活性物质和医药中间体的重要组成部分。目前，脯氨酸已经被广泛应用于催化不对称反应，而最近出现的阴离子结合催化不对称Mannich反应无疑是一个亮点。它的优点同时产生亚氨和引发烯醇的不对称加成，促进阴离子从中性有机体剥离，产生高活性的阳离子中间体和提高了产率和立体选择性。而通过实验条件可得出苄氧羰基具有很高的空间位阻，从而能得到具有高立体选择性的产物；温度在-30°得到的立体选择性高的原因未明，推测与中间体的稳定性有关。此成果具有不错的应用前景。参考文献：1.Masayuki Wa