肝硬化的抗病毒治疗

1、1 慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院吉林省肝胆病医院23 HBV DNA HBsAg + HBeAg + AntiHc+HBsAg+ HBeAg- AntiHc+前C区变异病情加重慢性化病毒复制病毒复制, 传染性强传染性强 4慢性乙肝的自然病程慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21:77-82.Perrillo

2、et al. Hepatology. 2001;33:424-432. 慢性感慢性感染染 肝硬肝硬化化死亡死亡 肝衰肝衰竭竭 肝癌肝癌肝移植肝移植急性发作急性发作15%-40% 15%-40% 的慢性乙肝患者会出现疾病进展的慢性乙肝患者会出现疾病进展F0-J0186 09/0535慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因 慢性乙肝慢性乙肝 酒精性肝病酒精性肝病 慢性丙肝慢性丙肝 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 遗传性肝脏疾病遗传性肝脏疾病 非酒精性脂性肝炎非酒精性脂性肝炎(NASH)(NASH) 胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性

3、疾病新肝脏病学主编 权启镇 山东科学技术出版社 2002年61 1慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93. * 平均随访年数7肝硬化疾病进展肝硬化疾病进展代偿肝硬化代偿肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿肝硬化失代偿肝硬化5 5年病死率年病死率14-20%14-20%15

4、 5年病死率年病死率70-86%70-86%1每年发生每年发生率率3%3%1 11. 中国慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年发生每年发生率率2-8%2-8%2 281 13 32 24 45 50 02020404060601001008080 慢性活动性慢性活动性肝炎伴肝炎伴 肝硬肝硬化化失代偿肝硬化失代偿肝硬化2 214%14%55%55%0 01、 Weissberg et al, Ann Intern Med.

5、 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局肝硬化的结局( (慢性乙肝肝硬化的五年生存率慢性乙肝肝硬化的五年生存率) )9R.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究: : 慢性乙肝肝硬化发生慢性乙肝肝硬化发生与血清与血清HBV DNAHBV DNA水平密切相关水平密切相关随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (% (%受试者受试者) )Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of tren

6、dp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(refe

7、rence)10R.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究: : Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:67868611#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度肝硬化调整后相对危险度 (95% CI) (95% CI) R.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究: : 高病毒载量是发生高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子肝硬化独立危险因子*Cox proportional hazards regression analysis. Risk relati

8、ve to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p 0.001#HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.12影响肝硬化恶化

9、的因素影响肝硬化恶化的因素Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66131.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间（年）生存时间（年）低低HBV DNA HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高高HBV DNAHBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2

10、006;101:1797-180314HBVHBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-9515Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBVHBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素16Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-50.4610.461HBVHBV基因型基因型0.3340.334HB

11、eAgHBeAg(+)(+)0.0620.062ALTALT水平水平0.0290.029HBV DNAHBV DNA水平水平与肝癌发生的相关性（与肝癌发生的相关性（P P值）值）指标指标0.890.89ChildsChilds分级分级17乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标Liaw et al. APASL指南1“很明确，持续抑制病毒持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除最大限度的长期抑制或消除HBVHBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”Anna Lok3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实

12、践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制需长期抑制病毒复制1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA18 代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的的发生。发生。 失代偿期肝硬化患者失代偿

13、期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。肝硬化的治疗目标肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835719肝硬化的治疗指征肝硬化的治疗指征 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAgHBeAg(+)(+)：HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高。正常或升高。HBeAgHBeAg(-)(-)：HBV DNA 10HB

14、V DNA 104 4 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高。正常或升高。 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高。正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835720 代偿期肝硬化代偿期肝硬化: : 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；核苷类药物长期治疗，干扰素慎用； 失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物，拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；不可轻易停药，干扰素禁用；肝硬化抗病毒药物治疗

15、肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835721最新美国消化协会乙肝治疗规范最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗肝硬化患者治疗Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略代偿性代偿性阳性或阴性 104可治疗或观察最好用阿德福韦或恩替卡韦阳性或阴性104阿德福韦或恩替卡韦为一线治疗如需长期治疗，可能最好联合治疗失代偿性失代偿性阳性或阴性

16、 103 或 103最好用拉米夫定或可能恩替卡韦加阿德福韦联合治疗需长期治疗肝移植222007 AASLD2007 AASLD指南指南乙肝肝硬化患者治疗乙肝肝硬化患者治疗肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略代偿性代偿性阳性或阴性不可测 104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性104初始治疗可用 LAM、AVD、ETV、或LdTLAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。23Liaw et al. N Engl J Med. 2004;

17、351:1521-31. 患者比例（患者比例（% %）安慰剂安慰剂 (n = 215(n = 215) )拉米夫定拉米夫定 (n = 436)(n = 436)17.7%17.7%8.8%8.8%7.4%7.4%7.8%7.8%3.4%3.4%3.9%3.9%0 0101020203030临床终点临床终点Child Pugh Child Pugh 增加增加肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌长期抗病毒治疗肝硬化长期抗病毒治疗肝硬化可延缓疾病进程、减少可延缓疾病进程、减少HCCHCC发生发生P=0.001P=0.001P=0.02P=0.02P=0.047P=0.04724拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消

18、了拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处部分临床益处Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.P P0.0010.001P P0.050.0525长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 时序检验时序检验 P=0.001P=0.001无疾病生存率无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=5926拉米夫定和阿德福韦长期治疗拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药

19、增加导致基因型耐药增加阿德福韦阿德福韦1,31,3 (N236T/A181V)(N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2 2* *(M204V/I)(M204V/I)0%0%3%3%11%11%18%18%24%24%42%42%53%53%70%70%0 02020404060608080100100Year 1Year 1Year 2Year 2Year 3Year 3Year 4Year 4出现耐药患者比例出现耐药患者比例 % %28%28%Year 5Year 5*Year 5 data not available from this study1.Lai et al. Clin I

20、nfect Dis. 2003;36:687. 2.Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 7249227博路定博路定: : 慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择 博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者者4 4年耐药年耐药1% 300 ( 300倍倍 更强活性更强活性) ) LVDLVDR R 耐药株耐药株: : ETV ECETV EC5050 = 29 = 29 nMnM ( (活性较其它核苷类药物更强活性较其它核苷类药物更强) )WTLVDR在细胞培养中比较核苷

21、类药物对在细胞培养中比较核苷类药物对HBVHBV的的EC50EC50BMS data on file29博路定治疗核苷初治患者博路定治疗核苷初治患者达到达到300 300 拷贝拷贝/ /mLmL博路定治疗博路定治疗2-32-3年年: :核苷初治患者达到核苷初治患者达到HBV DNAHBV DNA不可测不可测% Patients w/HBV DNA 300 Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment (Weeks)N = 319N = 345Nave HBeAg negNave HBeAg pos30E.A.R.L.YE.A.R.L.Y研究

22、：恩替卡韦和阿德福韦治疗核研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治苷初治HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者300300103103104104105105ETVETVWeek 12Week 12HBV DNA, copies/mLETVETVWeek 24Week 24ADVADVWeek 12Week 12ADVADVWeek 24Week 24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%Leung N, et.al. AASLD 2006 Abstract 98231博路定治疗慢性乙肝患者博路定治疗慢性乙

23、肝患者9696周优于拉米夫定周优于拉米夫定核苷初治患者核苷初治患者96周时周时HBV DNA达到达到300 拷贝拷贝/ml的的比例（比例（%）博路定博路定0.5mgQd(n=354)0.5mgQd(n=354)LVD 100mg LVD 100mg QdQd(n=355)(n=355)P0.0001HBeAg阳性阳性HBeAg阴性阴性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol 2006;44(Suppl 2):abstract

24、 4532 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.33核苷初治患者核苷初治患者1 1年年 (n = (n = 679)679)2 2年年 (n = (n = 310)310)3 3年年 (n = (n = 152)152) 4 4年（年（n=120n=120）lLVDrLVDr 耐药置换是发生耐药置换是发生 ETVrETVr 病毒学反弹的必要条件病毒学反弹的必要条件lETVrETVr 主要置换在主要置换在 RTRT位点位点T184,S202T184,S202和和M250M250，仅出现在有，仅出现在有LVDrLVDr置换的病毒中置换的病毒中lETVrETVr 主要置换可以被主要置换可以被LVDLVD治疗选择出来，并证实基线时治疗选择出来，并证实基线时LVDLVD失效患者中有失效患者中有6%6%出现出现博路定博路定: :目前治疗初治患者目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物耐药发生最低的核苷类药物34博路定博路定