甲亢药物治疗ppt课件

1、主要内容2甲亢的病因及危害甲亢的治疗方法2ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用4 因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)3功能亢进激素合成分泌 兴奋性 ，代谢亢进滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社.2013;685-692.中美两国甲亢患病率调研结果1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 8

2、7(2): 489-99. 2.Shan Z, et al. Thyroid. 2016; 26(8): 1125-30. (n=17,353)(n=15,008)第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄12岁2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄15岁4其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、毒性腺瘤(TA) 甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1. Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-

3、605.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.5 甲亢病因以Graves病(GD)最常见1 GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2感染近期分娩生活压力事件触发因素1甲亢病因1TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素垂体抑制促甲状腺素(TSH)心脏增加心率及收缩力甲亢心脏病肝脏促进T3生成，降低总胆固醇及LDL骨骼增加骨转换，骨量减少骨质疏松，骨折生殖-男性勃起功能障碍，性欲降低生殖-女性月经紊乱，妊娠妇女的早产、流产代谢增加产热，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉无力，易疲

4、劳甲状腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病对身体多器官多系统造成危害Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605. 6T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲状腺素; LDL=低密度脂蛋白来自真实世界的研究显示：甲亢多维度影响患者生存及生活质量1. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):595-602.; 2. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2014 Dec 27;170(2):341-8.;3. Brandt F, et al.

5、PLoS One. 2013 Jun 20;8(6):e66711.; 4. Brandt F, et al. Thyroid. 2013 Apr;23(4):408-13.; 7甲亢显著增加全因死亡风险42%4降低工作能力1增加需要住院治疗的精神疾病风险2CVD、肺部疾病和DM发病风险增加3对丹麦1942名成年甲亢患者，7768名非甲亢者和584名同性双胞胎甲亢患者进行评估，平均随访时间9年。从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均随访6年，评估甲亢与精神疾患发病关系。从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者及375名双胞胎甲亢患者，平均随访6年，评估甲

6、亢与其他疾病发病风险。从丹麦全国性数据库中纳入1291例Graves病甲亢和861例毒性结节性甲状腺肿住院患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均随访11年，评估其与死亡风险关系。对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232,447例至少测量TSH一次的个体，随访7.3年(中位时间)，甲亢接受治疗与未经治疗患者死亡率的相关性。应积极完善甲亢的治疗2016 ETA 大会报告 Mads Lillevang-Johansen. Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from

7、a population-based, large-scale, lone-term follow-up, danish registry-study.8Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a population-based, large-scale, lone-term follow-up, Danish registry-study.不完善的治疗推动了甲亢患者的超额死亡率甲亢治疗患者与甲功正常者死亡风险相比无显著差异大会报告HR (95% CI)P值 甲亢未治疗

8、 VS. 甲功正常 甲亢 (TSH0.3mIU/L)1.35 (1.29- 1.41)0.0001 甲亢治疗 VS. 甲功正常1.00 (0.94- 1.06) 甲亢是一组以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征，我国的患病率为1.61% 甲亢的主要病因是Graves病，属甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态 Graves病对身体多器官多系统造成危害 应积极完善甲亢的治疗，甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异小结9主要内容10甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用4 一旦确诊，有三种治疗方法的选择：2016ATA指南推荐Gr

9、aves甲亢确诊即需要开始治疗Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.11抗甲状腺药物(ATDs)手术治疗(甲状腺切除术)131I 治疗(放射碘) 甲亢三种治疗方法的利弊Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.12131I 破坏性治疗，发生不可逆甲减，需终身替代治疗 可加重Graves眼病 避免手术风险和ATD的潜在副作用ATD 需频繁监测甲功 ATD的潜在副作用 疾病复发的可能 非破坏性治疗 药源性甲减可逆 可避免手术风险和辐射暴露优势不足手术 破坏性治疗，发生不可逆的

10、甲减，需终身替代治疗 存在术后并发症的风险 快速和完全控制甲亢 避免放射线暴露和ATD的潜在副作用ATD=抗甲状腺药物Graves病本质上是一种自身免疫性疾病，药物、131I、手术都不是病因性治疗1ATD已有七十年的使用经验，依然是治疗Graves病的主要手段13药物治疗疗效较确切，副作用较明了，且不会破坏甲状腺组织而131I治疗后甲减并发症的出现难以避免，手术治疗可能导致永久性甲减发生232 21作用机制明确：抑制甲状腺合成甲状腺激素 Graves病的特征是TSH与TSAb结合导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌过多，其临床表现主要是循环中甲状腺激素过多引起11. 滕卫平. 甲状腺功能亢

11、进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社, 2013, 686. 2. 2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志. 2007; 46(10): 876-82.ATD=抗甲状腺药物；TSH=促甲状腺素; TSAb=甲状腺刺激抗体全球范围内ATD治疗是主要选择趋势1.Burch HB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4549-58.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.TES=内分泌协会；ATA=美国甲

12、状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会； ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘14北美洲40.5%拉丁美洲73.8%欧洲中东66.7%亚太70.6%85.7%欧亚以ATD治疗为主，美国医生最常选择放射碘治疗，但近几年有下降趋势，而ATD治疗有上升趋势2来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区1 缓解可能性高的患者(特别是女性，轻度甲亢，甲状腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者) 妊娠 年老体弱者 合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者 预期生命有限或不能遵

13、循放射安全守则者 接受过手术或有颈部照射史的患者 无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者 中到重度活动性Graves眶病者适用于ATD治疗的患者特点Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-142115ATD=抗甲状腺药物； TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素ATD常用药物及作用机制Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.ATD分类化学名称作用机制常用名规格咪唑类甲巯咪唑（MMI）主要通过抑制甲状腺组织内的过氧化物酶及碘的有机化、氧化、耦联等过

14、程，减少甲状腺素合成赛治10mg他巴唑5mg嘧啶类丙基硫氧嘧啶（PTU）既有抑制甲状腺过氧化物酶，又可抑制外周组织T4向T3转化丙赛优50mg16主要内容17甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法2ATD的临床选择ATD在特殊人群中的应用4来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2MMI超过PTU成为美国最常用ATD1. Emiliano AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2227-33. 2. Okosieme

15、 OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.18MMIPTUMMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; ATD=抗甲状腺药物2016ATA指南推荐Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.19ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗。除了在妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感同时又拒绝RAI或手术治疗的患者推荐选用PTU外。 强烈推荐 ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶2016ATA指南中ATD的治疗目标Ross DS

16、, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.20ATD已经使用了七十年。治疗的目的是尽可能快速和安全地恢复患者甲状腺功能。 治疗目标 ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTUOkamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23. 21回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；PTU组17人，100mg每日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU

17、组P0.05日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114)使FT4正常化的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTUNakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶22P=0.066P=0.057P=0.001治疗后FT4正常化患者比例(%)治疗新诊重度GD患者：MMI使更多患者FT4达标Nakamura H,

18、et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.23FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶FT4正常化患者比例(%) P=0.057P=0.024P=0.04238.5%65.4%87.0%57.1%33.3%13.0%日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114)。将FT47 ng/dl的患者进行亚组分析30例新诊Graves病患者，随机接受MMI (n=15, 15m

19、g/d)或PTU (n=15, 150mg/d)，连续12周降低血清TRAb活性：MMI治疗8周降低TRAb水平显著高于PTUHe CT, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2004; 60(6): 676-68124TRAb=TRAb=TSH受体抗体; TRAb活性表示为125 I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比； TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶PTUMMI*P0.001MMI强效抑制甲状腺激素合成Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(4):719-23.抑制甲状

20、腺激素合成：MMI显著强于PTU2524小时后甲状腺激素合成被抑制的患者比例(%)P0.001MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶日本研究，纳入97名新诊Graves甲亢患者进行过氯酸盐排泄试验检查，其中6名未服用抗甲状腺药物，其余口服MMI或PTU治疗，比较两药治疗Graves甲亢的疗效结果提示，MMI的甲状腺过氧化物酶(TPO)活性抑制效果显著强于PTUAERS：1968-2008年间，17岁以下年龄组中MMI无严重肝损报告PTU因严重肝脏不良反应而被警告 Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-

21、7.AERS=美国食品药品监督管理局不良反应报告系统；FDA=美国食品和药物管理局26FDA建议： 甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用PTU PTU可用于妊娠早期3个月或仅妊娠前使用CFDA建议： 患者需知可能出现的不良反应，服用丙硫氧嘧啶时需定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能，若出现不良反应及时就医。Pubmed上搜索1993年至2015年相关文献（应用ATD药物治疗，ANCA或ANCA相关血管炎）145篇，共找到满足条件患者261例。PTU引起的ANCA阳性小血管炎更常见Balavoine AS, et al. Thyroid. 2015;25(12):1273-

22、81.27文献复习：75%的ATD相关ANCA阳性小血管炎报道源于PTU药物治疗研究发现ATD相关ANCA血管炎危险因素： 应用PTU 儿科人群 长期应用ATD人群 ANCA高滴度人群ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; CBM=卡比马唑国内北大医横断面院研究将216例甲亢患者分为4组：未治疗组，PTU组，MMI组及MMI与PTU治疗组，结果显示PTU与引起ANCA阳性血管炎相关，这种血管炎罕见于MMI中国人群研究亦显示PTU引起的ANCA阳性血管炎比例更高Gao Y, et al. Endocr Res. 2004;30(2):205-13.*，与未治疗

23、组相比差异显著，P 0.05阳性患者占比 (%)*(n=34)(n=62)(n=77)(n=43)28IFF=间接免疫荧光测定; ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体; ANA=抗核抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶总不良反应发生率：PTU显著高于MMINakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(6):2157-62. 29来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及副作用诊断为Graves甲亢的患者，分为MMI 30mg/d组（n=135）和PTU 300mg/d组（n=114

24、）不良反应包括皮疹、肝损、白细胞减少及其他P=0.007不良反应发生率（%）MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶患者的依从性是决定GD治疗有效的重要影响因素30MMI (1次/日)PTU (3次/日)VSGD=Graves病; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶治疗1218个月能尽可能减少复发Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.MMI依从性更好MMI与PTU临床应用大比拼Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23; Nakamura H, et

25、 al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62; Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7; Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.特性MMIPTU疗效甲状腺激素正常化时间（W）6.74.6周16.0813.7周12w内使FT4正常的患者比例96.5%78.3%机制甲状腺激素合成抑制率72.5%28.6%安全性总不良反应率PTU显著高于MMI肝损发生率作

26、用时间半衰期（h）6812临床作用持续时间（h）401224依从性患者依从性更好较差31即“原创新药”,研发过程极其复杂(从开发到上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体内外筛选和严格临床试验)原研药久经考验、质量有保障1.原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志.2009;30(1):插1页.; 2.谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;8(8):83-4.32 赛治-进口“原研药”，2001年中国上市，品质保证 唯一进口的甲巯咪唑，德国品质 研究和临床试验时间长，规模大，疗效确切 上市后广泛使用，强效快速以原研药为参比，一般只需进行生物等效性研究，不需做大规模临床和研究试验

27、原研药1仿制药2(主药成分与原研药一致，但辅料成分、工艺等缺并非总是一致)将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治 +普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示赛治组的总有效率为91.7%，明显高于国产甲巯咪唑组的69.4%，两组比较有统计学意义(P0.05)赛治疗效显著优于国产甲巯咪唑陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69.33百分比 (%)总有效率临床控制显效有效无效将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治+普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示两组不良反应发生率差异明显，赛治组明显少于国产甲巯咪唑

28、组(P=0.029)赛治不良反应显著少于国产甲巯咪唑陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69.34发生率（%）总发生率13.9%36.1%发生例数 (n)皮疹关节损害肝功能损害粒细胞缺乏MMI治疗甲亢的规范用药及疗程1.赛治中国说明书(2016年版).; 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016 Oct;17(15):2005-17. 依疾病严重程度： 2040mg，12次 依病情逐步调整剂量 减量时大约24周减药一次35起始26周3个月减量FT3=游离三碘甲腺原氨酸; FT4=游离甲状腺素; TSH=

29、促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑 减少甲亢复发，预防甲减 主要目标：使FT4浓度在 正常范围维持期注意事项2初始治疗(日剂量) 112年 甲功正常后，2.510mg，建议早餐后每日一次服用 病情严重患者，剂量可以适当增加维持治疗(日剂量) 1每隔46周监测FT3、FT4及TSH2 疗程：通常6月2年。从统计学看，延长疗程可使缓解率增加1因存在甲功波动，需定期监测甲功2维持1990至2008年多项多位学者对抗甲药物治疗疗程和复发率关系的研究结果。可见治疗时间小于12个月大大增加复发率，而治疗时间大于18个月复发率无显著降低，因此最佳治疗时间在12至18个月之间。ATD的最佳治疗时间为12至18个月

30、Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.36甲亢停药指标及病情缓解的判定停药1年，血清TSH及甲状腺激素正常者为甲亢缓解TSH=促甲状腺素；TRAb=TSH受体抗体37停药指标1病情缓解的判定2MMI治疗12-18个月TRAb阴性TSH正常1.Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 2. 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学, 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013, 690. 甲亢复发的治疗1.

31、 赛治中国说明书(2016年版). 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 3.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 4. Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. ATD=抗甲状腺药物；MMI=甲巯咪唑根据患者意愿及客观情况，可选择：38 ATD治疗失败或过敏 中、重度甲亢复发 复发者甲状腺较大or 继续低剂量MMI(2.5-10mg /日1)治疗12-18个月2长期

32、应用ATD131I治疗3手术治疗3131I与手术的并发症均为甲减，需权衡利弊后谨慎选择3应重视ATD规范化治疗，初始治疗持续12-18个月可明显减少复发4ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项出现痒疹、黄疸、大便颜色变浅、尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、食欲减退、恶心或疲乏时，需监测肝功能和肝细胞完整性 出现发热、咽痛立即查白细胞 白细胞4.0109/L但中性粒细胞 1.5109/L时减量不停药，加升白药物 中性粒细胞1.5109/L时需停药1. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症

33、. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 3.滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见:葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京:人民卫生出版社. 2013;685-92.ATD治疗前、后均需要监测肝功能1白细胞分类计数2,3治疗前检测肝功能和白细胞分类计数是为了便于判断这些指标的异常是由甲亢本身引起还是ATD治疗引起39主要内容40甲亢的病因及危害1甲亢的治疗方法2ATD的临床选择3ATD在特殊人群中的应用分娩后第一天，母亲被诊断为Graves病（甲亢）。询问病史：母亲在过去1年不明原因体重下降28kg，孕期体重下降6kg新英格兰杂志一篇病例报道母体Graves病会对子代产生严重影响Bisschop PH, et al. N Engl