抗高血压药研究思路与方法ppt课件

1、抗高血压药物的抗高血压药物的药效学研究思路与方法药效学研究思路与方法高血压的基本概念高血压的基本概念高血压的病因和机制高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究方法降压药物研究方法降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势教学内容教学内容 高血压（高血压（hypertension） 以以体循环动脉血压增高体循环动脉血压增高为为主要表现的临床综合征。主要表现的临床综合征。收缩压收缩压 140 mmHg （18.7 Kpa）舒张压舒张压 90 mmHg （12 Kpa）当收缩压与舒张压属不同级别时当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的应该取较高的级别分类级别分类高血压的分级（高血

2、压的分级（WHO/ISH，1999）0200040006000800010000120001970年2010年发病率1980年1990年患病人数万人1400020000三三 高高患病率高患病率高致残率高致残率高死亡率高死亡率高知晓率低知晓率低治疗率低治疗率低控制率低控制率低三三 低低90%10%原发性高血压原发性高血压继发性高血压继发性高血压（primary hypertension) （secondary hypertension)高血压的病因和机制高血压的病因和机制推测在推测在遗传因素遗传因素作用下，由多种作用下，由多种后天因素后天因素作用使正常血压调节机作用使正常血压调节机制失代偿。制失

3、代偿。原发性高血压，病因未明原发性高血压，病因未明RAAS激活激活交感交感兴奋兴奋遗传遗传因素因素钠盐钠盐吸烟吸烟饮酒饮酒高脂高脂胰岛素胰岛素抵抗抵抗高血压的病因和机制高血压的病因和机制钠与高血压钠与高血压 高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转遗传性钠转运缺陷运缺陷的患者才可致高血压。的患者才可致高血压。钠潴留钠潴留 细胞外液容量细胞外液容量心排血量心排血量高血压的病因和机制高血压的病因和机制高血压的病因和机制高血压的病因和机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血引

4、发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。症会导致高血压。胰岛素作用：胰岛素作用：肾小管对钠的重吸收增加肾小管对钠的重吸收增加交感神经活动增强交感神经活动增强使细胞内钠、钙浓度增加使细胞内钠、钙浓度增加刺激血管壁增生肥厚刺激血管壁增生肥厚 对于原发性高血压，目前尚无针对病因对于原发性高血压，目前尚无针对病因的根治方法。的根治方法。应用抗高血压药应用抗高血压药控制血压，改善症状控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，防止防止或逆转靶器官损伤或逆转靶器官损伤，提高患者生活质量，提高患者生活质量，降低死亡率降低死亡率。降压药物研究思路降压药物研究思路降压的目的降压

5、的目的保护靶器官保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路降低血压降低血压保护靶器官保护靶器官降低血压降低血压降压药物研究思路降压药物研究思路形成因素形成因素调节因素调节因素降压药物研究思路降压药物研究思路降低血压降低血压血压血压形成形成心输出量心输出量外周血管阻力外周血管阻力血容量血容量降压药物研究思路降压药物研究思路血压血压调节因素调节因素交感交感- -肾上肾上腺素系统腺素系统肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统缓激肽缓激肽系统系统肾脏肾脏- -血容量血容

6、量系统系统血管内皮系统血管内皮系统降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路抑制交感抑制交感系统系统抑制交感中枢抑制交感中枢阻断交感神经节阻断交感神经节抑制交感神经末梢抑制交感神经末梢阻断肾上腺素受体阻断肾上腺素受体抑制抑制RAAS降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究思路保护血管内皮保护血管内皮内皮细胞粘附分子内皮细胞粘附分子拮抗拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸同型半胱氨酸血液指标的变化血液指标的变化EDR内皮内皮保护保护内皮细胞内皮细胞分泌功能分泌功能 肾实质性高血压肾实质性高血压是最常见的继发是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为性高血压

7、。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。球及肾小管功能。 降压药物研究思路降压药物研究思路保护肾脏保护肾脏- -血容量系统血容量系统降压药物研究思路降压药物研究思路 肾血管性高血压肾血管性高血压是继发性高血压是继发性高血压的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中中 75% 75% 是由动脉粥样硬化所致（尤其是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻在老年人）。我国

8、，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。保护肾脏保护肾脏- -血容量系统血容量系统降压药物研究思路降压药物研究思路降低外周血管阻力降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输调节静脉回流量与心输出量的动态平衡出量的动态平衡调节血管舒张因子调节血管舒张因子- - 血管收缩因子平衡血管收缩因子平衡降压药物研究思路降压药物研究思路心脏心脏: : 心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常脑脑: :腔隙性梗塞、脑血栓、出血腔隙

9、性梗塞、脑血栓、出血肾肾: :小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩 视网膜视网膜: :动脉狭窄、出血动脉狭窄、出血保护靶器官保护靶器官高血压患者左心室向心性肥大高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路降压药物研究思路脂质沉积脂质沉积管腔管腔增厚的内膜增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思路降压药物研究思路大脑小动脉回转处大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤动脉瘤降压药物研究思路降压药物研究思路颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化原发性高血压患者之肾硬化降压药物研究思路降压药物研究思路高血压患者蛛网膜下

10、腔出血后的眼底高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路降压药物研究思路 高血压高血压 脑梗 心梗 动脉粥样硬化 肾动脉硬化 脑出血 左心肥厚 眼底出血 降压药物研究思路降压药物研究思路 LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。生长因子和某些激素的一种应答反应。表皮生长因子表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子(IGF)、转、转化生长因子化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状

11、旁腺内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚左心肥厚（left ventricular hypertrophy ，LVH）通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进促进c-fos或或c-myc基因的表达，基因的表达，降压药物研究思路降压药物研究思路 高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。生脑血

12、栓形成。 高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高血压引起脑血管病的机制高血压引起脑血管病的机制降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究方法降压药物研究方法高血压实验动物模型高血压实验动物模型大鼠大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪自发性高血压动物模型自发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型基因工程高血压动物模型基因工程高血压动物模型降压药物研究方法降压药

13、物研究方法遗传性高血压动物模型遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠遗传性高血压大鼠)SHR(自发性高血压大鼠）自发性高血压大鼠）SHRSP (易卒中自发性高血压大鼠易卒中自发性高血压大鼠)DS(Dahl盐敏感大鼠盐敏感大鼠)100%发生高血压发生高血压成鼠血压水平一般成鼠血压水平一般26.6Kpa高血压并发症与人相似高血压并发症与人相似脑病变脑病变(梗死、出血梗死、出血)心肌病变心肌病变(梗死、纤维化梗死、纤维化)肾硬变肾硬变降压药物研究方法降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠突变系自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat ，SHR) Okamoto&

14、Aoki，1959诱发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型降压药物研究方法降压药物研究方法 动物肾动脉狭窄复制出的高血压模动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。床研发新药的常用模型。肾脏手术高血压模型肾脏手术高血压模型降压药物研究方法降压药物研究方法两肾一夹法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在脉，狭窄程度在50% 80%之间，之间， 68周可形周可形成稳定高血压，并长期维持。成稳定高血压，并长期维持。一肾一夹

15、法一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过脉，过10 d左右，切除另一侧肾。左右，切除另一侧肾。双肾双夹法双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为脉狭窄，高血压的发病率为100%。降压药物研究方法降压药物研究方法 交感神经中枢对血压调节具有重交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激要作用。采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。用于中枢降压药物的研究。神经源性高血压模型神经源性高血

16、压模型 用用高果糖餐高果糖餐（果糖（果糖66%、脂肪、脂肪12%、蛋白质蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。物模型。降压药物研究方法降压药物研究方法胰岛素抵抗伴高血压模型胰岛素抵抗伴高血压模型基因工程高血压动物模型基因工程高血压动物模型降压药物研究方法降压药物研究方法 高血压相关基因的工程动物模型，高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病

17、机制，了解高血压对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。可能的遗传因素有重要意义。转基因动物模型和基因敲除动物模型转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用的动物主要为小鼠。所使用的动物主要为小鼠。高血压动物模型评价指标高血压动物模型评价指标动脉血压动脉血压肾素、肾素、Ang、 ALD水平及活性水平及活性血管收缩血管收缩-舒张因子舒张因子降压药物研究方法降压药物研究方法总外周血管阻力总外周血管阻力(TPR)和心输出量和心输出量(CO)血液流变学血液流变学红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度降压药物研究方法降压药物研究方法相

18、关生长因子和激素水平相关生长因子和激素水平相关生化指标相关生化指标 心肌酶心肌酶 血脂血脂 血糖血糖 抗氧化酶抗氧化酶 肌酐肌酐交感系统抑制实验交感系统抑制实验利尿实验利尿实验心肌、血管平滑肌实验心肌、血管平滑肌实验 K+、Ca2+通道通道靶器官损伤的评估靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简简单的分级评估单的分级评估外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果学检查

19、结果可直观、准确地反映靶器官的可直观、准确地反映靶器官的病理改变病理改变降压药物研究方法降压药物研究方法降压药物研究方法降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术动态血压监测技术（Ambulatory Blood Pressure Monitoring， ABPM）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。律指标等。彩色多普勒超声心动图彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径（测量左心室舒张末内径（LVID）、左心室后壁厚度）、左心室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（）、室间隔厚度（IVST）、主

20、动脉根部内）、主动脉根部内径（径（AOD）计算左心室重量（计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（）及左室重量指数（LVMI）评价抗高血压药的新指标评价抗高血压药的新指标血压波动性血压波动性(blood pressure variability，BPV)血压昼夜节律血压昼夜节律( blood pressure circadian rhythm，BPCR)压力感受反射敏感性压力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)心率变异性心率变异性(heart rate variability，HRV)降压药物研究方法降压药物研究方法微血管稀少（微血管稀少（microvascular rarefaction）降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿药利尿药受体阻断药受体阻断药钙拮抗剂钙拮抗剂RA