血管内皮生长因子家族及其基因多态性与动脉粥样硬化

1、血管内皮生长因子家族及其基因多态性与动脉粥样硬化 血管内皮生长因子家族及其基因多态性与动脉粥样硬化 血管内皮生长因子及其受体是庞大的家族，血管内皮生长因子包括血管生成亚型家族和抗血管生成亚型家族，而受体有三种，在不同的组织有不同的分布，从而发挥相应的生理功能。对动脉粥样硬化即有促进作用，也能稳定粥样硬化斑块，减少动脉内膜增殖和预防血管成形术后再狭窄，促进侧枝循环形成。VEGF以及受体的基因多态性决定了其表达的不同，也决定对动脉粥样硬化不同的影响。 血管内皮生长因子是目前的功能最强的促有丝分裂素，特异的作用于血管内皮细胞，诱导内皮细胞的增生、迁移。它与动脉粥样硬化关系密切，不仅参与AS的病理生理

2、机制，还可以用来治疗AS，故本文在此就VEGF以及其基因多态性与AS的关系综述如下。 1 VEGF及受体家族 VEGF基因全长14 kb，由8个外显子和7个内含子组成，由于外显子剪切的不同形成多种亚型，构成血管生成亚型家族和抗血管生成亚型家族两个家族。血管生成亚型家族包括VEGF、VEGF、VEGF和VEGF和较少见的变异亚型，如VEGF、VEGF和VEGF等。抗血管生成亚型家族包括VEGFb、VEGFb、VEGFb、VEGFb和VEGFb【1】。各亚型都以二聚体的形式被分泌出来。这种二聚体是由两条N端相同而其它区域存某些差异的多肽链通过二硫键连接而成的高度保守糖蛋白二聚体，分子量3442 K

3、D。 VEGF亚型在不同组织器官中的表达分布有所不同，VEGF121主要分布于胎盘组织，而VEGF145仅在生殖器官细胞中表达【2】。而VEGF165主要分布于除胎盘之外的其它组织器官中。一般情况下VEGF165为最主要的亚型。在正常组织还是病理中，都以VEGF165的表达最高，提示VEGF165的作用可能更广泛，是其生物学作用的主要形式。 2 VEGF及受体家族生物学特性 VEGF对心血管影响主要包括：促进内皮细胞增殖和血管生成：VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，具有刺激血管内皮细胞分裂、增殖和趋化作用。无论在生理还是病理情况下，VEGF均能促进新生血管的形成，调节血管生成的大多数环节

4、，包括内皮细胞外基质溶解，内皮细胞迁移、增生和管腔形成、增加细胞间黏附和血管细胞黏附分子水平及诱导内皮细胞上相应的配体和受体的表达等。增加血管内皮细胞的通透性：VEGF主要作用于细血管后静脉和小静脉，增加血管内皮的通透性，使血浆蛋白溢出血管外，致纤维蛋白凝结，形成血管生成的临时基质，从而促血管生成【3】。改变细胞外基质：VEGF参与细胞-基质相互作用及血管发生蛋白的表达。可改变细胞外基质，使其更易于血管生长【4】。 3 VEGF及受体家族与AS 现代研究说明，VECF对冠状动脉AS具有双重作用，VEGF与相应的VEGF受体结合：可以促进血管内皮增殖，改善内皮功能和抑制平滑肌增殖，加速损伤血管的

5、内皮化，稳定粥样硬化斑块，防止附壁血栓，减少动脉内膜增殖和预防冠状动脉成形术后再狭窄，还能促成侧枝循环形成；它促进血管生成，增加炎症部位血管的通透性。它通过炎症侵润、对细胞外基质的重塑和新生血管等机制可加速粥样斑块生长【5】，还具有消弱斑块稳定性的作用。斑块中新生血管周围有大量的巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞的聚集，有粘附分子和炎症因子表达，说明新生血管是炎性细胞浸入斑块的通路，是VEGF促使炎性细胞的浸入。反过来，炎性细胞也刺激了血管新生，诱发斑块的出血、破裂【6】。导致斑块稳定性下降，除此之外，VEGF还诱导内皮vonWillebrand因子分泌，促进血小板黏附于内皮下胶原和组织因子合成，从

6、而促进血栓形成，血栓形成是粥样斑块引发心肌梗死等严重心血管事件的重要环节，故VEGF对于血栓的作用同样可以影响斑块稳定性。王长谦 等【7】研究认为VEGF能够促进人单核细胞基质金属蛋白酶2、9的表达增加，并促进其活性增加，导致斑块易损区细胞外基质降解增强，斑块的稳定性下降，斑块生长，斑块容易发生破裂，导致血管事件，提示VEGF可以促进AS的发生以及开展。对ApoE-/-小鼠使用血管形成抑制剂可以显著抑制AS损伤的开展，也使斑块体积显著缩小。Inoue【8】研究了人冠状动脉早期AS和进展期AS，通过PCR技术发现在早期及进展期AS病变中内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞VEGF及其受体均有表达，而正

7、常冠状动脉没有发现表达，证实无论体内、体外VEGF与AS息息相关。 4 VEGF及受体家族的基因多态性与AS性疾病 基因的多态性影响着物质的表达。研究发现VEGF存在30多个基因位点的单核苷酸多态性，包括-2578 C/A、-1154G/A、-1877G/A、-1498T/C、-1190G/A、+1612G/A、-634G/C、-460C/T、+405C/G、+936C/T等，这些基因多态性影响了VEGF的表达和转录，从而影响着它的作用，其中好位于启动子区、5-非翻译区和3-翻译区的位点研究的较多。 对24名脑卒中以及正常对照组进行VEGFR转录启动子测序筛查了3个单核苷酸多态位点，并且对-6

8、04T/C、+1192C/T、+1719A/T这3个位点与脑卒中患病风险进行回归分析，发现VEGFR2的-604T/C、+1192C/T、+1719A/T位点的单核苷酸多态性与血栓形成性脑堵塞和脑出血的患病风险相关，-604C等位基因与降低的血栓形成性脑堵塞的患病风险相关，这种患病风险独立于年龄、性别、高血压、糖尿病之外。+1192CT和TT基因型的携带者脑出血的危险增加2.36倍，+1719T等位基因与脑出血患病风险曾弱相关性。VEGF主要是与VEGFR-2基因结合发挥诱导内皮细胞增生，促进新生血管形成，增加血管的通透性等。而VEGFR的多态性通过对启动子活性的影响而影响VEGF的生理学效应

9、，从而影响AS斑块区域微血管的形成，影响斑块的生长及稳定性。 在外周动脉病方面研究比拟少。Strauss【9】发现VEGF-634G/C多态性与大动脉AS和外周AS是相关的，VEGFA-634CC增加了患病风险。杨晓敏收集493例外周动脉病患者，并根据年龄性别匹配了1517例对照进行了VEGFR基因多态性分析，发现VEGFR-2基因启动子区和编码区上网2个单核苷酸：rs2071559、rs1870377与外周动脉病发病风险相关。-604c和+1719T增加发病风险。 5 结论 VEGF是强有力的的促有丝分裂素，促进内皮细胞的增生、迁移，新生血管的形成，对AS的开展和斑块的稳定性起着重要的作用，

10、VEGF以及受体的基因多态性导致了表达的差异，影响了VEGF的生理学效能。VEGF已经用于疾病的治疗，故明确不同基因型在不同血管病变程度中的分布。 参考文献： 【1】Perrin RM，Konopatskaya O，Qiu Y，et al.Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti-to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factorJ.Diabetologia，2005，48：2422-2427. 【2】Robinson

11、 C J，Stringer S Ehe splice variants of vascular endothelial growth factorand their receptorsJ.J Cell Sci，2001，114：853-865. 【3】Carmeliet P.Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesisJ.Nat Med，2000，6：389-95. 【4】Ferrara N，Gerber HP，LeCouter Jhe biology of VEGF and its receptorsJ.Nat Med，2003，9：669-67

12、6. 【5】Vander ZR，Murohara T，Lou Z，et al.VEGF/VPF augments NO release from quiescent rabbit and human vascular endotheliumJ.Circulation，1997，95：1030-1037. 【6】Toi M，Matsumoto T，Bando H.Vascular endothelial growth factor：its prognostic，predictive，and therapeutic implicationsJ.Lancet Oncol，2001，2：667-673. 【7】王长谦，汤