国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

1、2021-12-291国内外原料药市场的发展趋势及监管现状2021-12-292重点议题 国内外原料药市场的发展趋势 国内外原料药和制剂的注册方式 EDQM简介 EMEA简介 ICH/VICH简介 FDA简介 原料药注册程序 国内外原料药的现场检查要求2021-12-293国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会 地域与经济增长 先进发达国家的人口老龄化 发展中国家的经济与人口增长加上老龄化 医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用 名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心 原料药市场在今后5-10年中将会有5-10%数量上的增长，

2、但是由于日益激烈的竞争只有1-2%价值上的增长2021-12-294国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点 全球制药业的波动性 2006-2008年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护 来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入2021-12-295国内外原料药市场的发展趋势2006-2008年度不同区域年平均市场增长 美国市场增长8-9%（2005年为5-6%），全球市场年增长43%。 欧盟市场增长4-5%（2005年为4-5%），降低05%个百分点。 中国市场增长为17-18%，达到130-140亿美元 印度国内市场在数量上每年增长

3、8-9%。2021-12-296国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测 现在起到2013年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7%。市场价值将超出9750亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。 美国市场2009年为4.5%的增长，2010年的增长为3-5%。 受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。2021-12-297国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测 中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2103年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。 七

4、个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。2021-12-298国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争 印度公司瞄准美欧市场 中国经常是印度供应链的一部分 为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年 越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品 美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。 竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包2021-12-299国内外原料药市场

5、的发展趋势 大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造 印度和中国原料药/中间体生产厂家受益 传统的美欧合同制造商遭遇风险 对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响 注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药2021-12-2910国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素 产品储备 销售与推广 原料药 市场或商机 速度和低成本2021-12-2911国内外原料药市场的发展趋势产品储备 强势的和增长的具备竞争力的产品储备 产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药 专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备 仿制药

6、公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购 吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售2021-12-2912国内外原料药市场的发展趋势销售与推广 与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力 在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理2021-12-2913国内外原料药市场的发展趋势原料药 保持内供原料药或健全的采购合作关系 避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权 早做准备，在独家保护到期前7-10年 完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性 高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首

7、个申报/首个上市和解决复杂的技术问题 内供原料药可以降低成本2021-12-2914国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力 中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。 印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国 中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力 中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面2021-12-2915国内外原料药市场的发展趋势速度和低成本 低成本是仿制药业务模式的一个既定部分 在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大 高成本公司不具备竞争力

8、，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争 仿制速度对仿制药市场是至关重要的2021-12-2916国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础 具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望 缺乏建立产品储备能力的仿制药公司 最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家 缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料 与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景2021-12-2917国内外原料药注册方式 中国

9、 药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号； 欧洲 从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序， 美国 从属于制剂申报， DMF文件18欧洲药管结构与药品注册体制欧盟理事会官方药品控制实验室网络欧洲理事会EDQM欧洲议会成员国药管当局欧洲药典欧洲药品评价署EMEA认证与检查欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?2021-12-2919欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA） 仅对制剂药,不针对 API 3个申请程序 集中程序 互认程序和非集中（分散）程序 成员国程序2021-12-2920欧洲药管结构与药品注册体制集中程序 一份申请递交EMEA 由EC在EMEA评估结果基础之

10、上授权一个 MAH， 在所有欧洲国家都有效。 1 MAH 1 MA 特定的适用范围： 强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。 可选择：从未上市的新物质等2021-12-2921欧洲药管结构与药品注册体制 非集中程序 对所有欧洲国家递交相同的申请 由一个欧洲国家进行评估 其它国家承认评估结果， 1 MAH 有 x MA (证书可能一致)2021-12-2922欧洲药管结构与药品注册体制成员国程序 适用于老的或者区域性的药品 在目标国家各递交一份申请 在每个国家都要评估一次 1 个上市许可持有人可能有多个证书。 1 MAH 持有 x MA (证书可能不同)

11、2021-12-2923FDA对要求的注册管理NDA: 新药申请INDA: 研究用新药申请ANDA: 简略新药申请NADA: 新动物药申请2021-12-2924FDA对要求的注册管理NDA申请:适用:新化合物用作药用 已批准的药增加适应症 在美国第一次作为药用 改变剂型或给药途径. 2021-12-2925FDA对要求的注册管理NDA申请 程序:临床前研究-INDA申请临床研究NDA申请批准或拒绝临床前研究:实验室研究和动物研究确定生物活性和安全性临床研究:I期:20-80例健康人-安全性和剂量等;II期:100-300例病人疗效和副作用等;III期:1000-3000例病人疗效和副作用确证

12、 2021-12-2926FDA对要求的注册管理ANDA申请: “仿制”一种非专利药. 程序: ANDA申请 (等效性研究) 批准或拒绝 BA/BE:2021-12-2927FDA对要求的注册管理原料药信息: NDA/ANDA/INDA/NADA评价的重要部分 2021-12-2928药品进入美国的程序与步骤 A.原料药 美国代理人寻找; 美国代理人对产品质量和生产设施的确认; DMF 制作与归档; 终端用户的寻找; 终端用户对产品质量和生产设施的确认; 终端用户提起ANDA申请; FDA审查DMF; FDA对生产设施的符合性检查与483表; 批准与拒绝. 2021-12-2929药品进入美国

13、的程序与步骤 B.制剂药 NDA程序:申请人申请/辅助申请 ANDA程序:申请人申请/辅助申请 2021-12-2930药品进入美国的程序与步骤 ANDA主要评价： 化学与微生物学 标签 生物等效（BE) 法律冲突2021-12-2931药品进入美国的程序与步骤 对GENERIC的要求与被仿制药“一样”： 活性成分 剂型 给药途径 含量规格 使用方法与条件 标签2021-12-2932药品进入美国的程序与步骤 ANDA一般程序 形式审查法律冲突审查受理化学与微生物学审查标签审查等效研究审查工厂GMP检查批准2021-12-2933EDQM简介2021-12-2935EDQMEuropean D

14、irectorate for the Quality of Medicines，Council of Europe (Strasbourg)欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯特拉斯堡市）2021-12-2936EDQM组织机构图局长执行理事会质量保证I 部：科学秘书II 部：出版与数据库III 部：实验室IV 部：OMCL网络药典评审外联：EMEA/ICH印刷出版电子出版理化检验免疫/微生物检验生物标准品OMCL网络样品接收/购买/发放CRS/BRPCEP证书公共关系/图书室翻译内务 / 财务秘书处2021-12-2937EDQM 促进成员国科学资源的利用； 在自己的实验室（OMCL）内证实分

15、析方法 建立药品的质量标准（通则，药典正文），供EP药典委员会使用 保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质含量 新标准为所有人使用 制备EPCRS2021-12-2938EDQM 组织国际合作研究 促进动物福利 与WHO/FDA协调生物制品检验方法 与JP/USP协调国际质量标准 开发自己的检验中心（OMCL） 执行CEP证书程序 利用CEP，避免重复评估 组织科学会议EMEA简介2021-12-2940EMEAEuropean Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsEuropean Union (London)欧洲药品评审局（位于伦

16、敦）主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）2021-12-2941EMEA构成EMEA管理委员会CPMPCVMPCOMP 执行理事秘书处CPMP：人用药；CVMP： 兽用药；COMP：孤儿药；2021-12-2942EMEA秘书处执行理事财务部管理事务批准后评价，人用药批准前评价，人用药兽药管理与检查管理部EMEAEC服务外联与网络2021-12-2943EMEA 评估统一程序 仲裁非统一程序 协调医药纠纷 协调成员国检查 向公司提出建议2021-12-2944EMEA 合作伙伴 European

17、Commission 各国管理当局和专家 EDQMICH/VICH简介2021-12-2946ICH/VICH简介 定义：三方（EU-日本-美国）体系项目； 目的：协调及统一药品注册的技术事宜； 全称：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of (Veterinary) Medicinal Products.药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组织 成立：1991年11月ICH； 1996年4月VICH2021-12-2947ICH/VICH工作目标 在法规管理

18、局与工业界之间，就三方技术要求的差异性进行的建设性对话；促进更加广泛的统一； 不影响药品安全性前提下，统一研发技术要求，增加人用、兽用、原材料来源； 在三方领域内为统一药品注册技术要求做出实质性的建议； 等等。2021-12-2948ICH/VICH指导委员会（SC）2021-12-2949ICH/VICH组织结构 专家工作组 质量 安全 毒性 临床 生物 抗菌剂耐药性 药不眠症 生物 蠕虫 目标动物2021-12-2950FDA简介简介2021-12-2951FDA的任务2021-12-2952FDA的使命2021-12-2953原料药注册程序 欧洲EDMF/ASMF 欧洲药物档案，一个制剂

19、一个申请 分为公开部分，保密部分 按照CTD文件的格式进行编写2021-12-2954原料药注册程序 欧洲CEP证书程序 欧洲药典适用性证书 与EDMF相比，大大减少了管理负担： 只需集中申报、审阅一份文件； 变动更加容易：只需向一家管理机构申报； 便于对文件进行微小变动： 每5年更新一次； 减少了客户的书面工作，省略了DMF 缺陷信。2021-12-2955 美国DMF文件DMF（drug master file）是由个人（DMF持有人）提交的FDA的资料，允许持有人能够在申请INDA、NDA、ANDA等时可以引用DMF的内容，或允许持有人授权给其它人作为FDA申请的支持文件而不必公开其内容

20、。原料药注册程序2021-12-2956原料药注册程序 DMF是提交给FDA的、提供有关一种或多种人用药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的技术文件。法律或FDA规则并不强制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行决定。DMF中的资料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口药申请或对上述文件的修订和补充。DMF也可以不公开地结合进新药申请或补充中。 2021-12-2957原料药注册程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请。FDA不对其做出批准或不批准的决定。只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请审查时，FD

21、A才对DMF的技术内容进行审查。2021-12-2958原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物档案（DMFDMF） 原料药申请递交II型DMF。 目前申请的文件编写采用CTD格式。 DMF文件的基本内容： （1）一般信息。 （2）生产。 （3）结构确证。2021-12-2959原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物档案（DMFDMF） DMF文件的基本内容： （4）原料药控制 （5）对照品 （6）包装容器和密封方式 （7）稳定性原料药现场检查要求及常见问题2021-12-2961主要议题 现场检查的程序 现场检查的检查重点与检查实践 现场检查的常见问题2021-

22、12-2962FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients2021-12-2963FDA对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第21

23、1条款中.2021-12-2964欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting

24、 Materials 2021-12-2965欧洲EDQM对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 EU GMP 附录12021-12-29662009年欧洲EDQM检查回顾 不符合的生产现场呈现逐年上升的趋势，2007年18%，2008年21%，2009年34%。这是在EDQM能力范围内，利用所有不同渠道的现有信息以及按照风险为本方法主评估，所鉴别出的具有不符合要求的生产现场的结果。 2009年审查了29个生产地（16个在中国，10个在印度，2个在欧洲，1个在亚洲） 10个生产地点不符合要求 CEP证书悬停：10个 CEP文件停止审查：8个 吊销CEP：2个2021-12-296

25、7检查组成员 美国FDA现场检查： 1或2名检查员，4-5天 FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。2021-12-2968检查组成员 欧洲EDQM现场检查： 欧洲药典成员国内的检查：2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在国检查员 非欧洲药典成员国的检查：1或2名PhEur成员国检查员+被检查者所在国地方检查员（邀请参加） 1名EDQM证书处官员2021-12-2969检查时流程重大缺陷中止或取

26、消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF 检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过2021-12-2970执行检查（首次会议） 第一天首次会议 检查官陈述检查范围和目的 企业进行公司整体介绍（15分钟） 公司总体情况公司，包括历史沿革； 公司GMP方面取得的成绩； 被检查产品的相关信息（从原料的供应到成品的客户的介绍，适当包括硬件设施）； 确定检查的日程和安排2021-12-2971首次会议 公司QA系统介绍（45分钟） 公司的质量管理系统，包括方针和意识等； 组织机构及人员介绍（包括资质和培训）； 原料，中间体，成品的放行程序介绍； 供应商审计

27、和批准的原则，相关的取样频次； 文件和记录（与产品相关）的说明 验证方针； 投诉，召回的处理程序； OOS结果和偏差结果的处理程序； 年度质量回顾 目前生产工艺流程介绍2021-12-2972执行检查 现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室） 检查员现场信息的收集方式 a) 记录“日志”（笔记本） b) 照片（人员、设备等） c) 文件副本2021-12-2973执行检查 一般情况下，检查日程会包括每天的开始和结束时间，午餐时间一般是1小时；检查日程安排很紧，不排除延长每日检查时间的情况； 检查组每天检查结束，一般情况会将当日发现的主要问题与厂方沟通 当日检查结束一

28、般情况会告知明天的日程安排和检查内容 检查过程中发现问题的及时解决与整改 整改报告的及时反馈2021-12-2974执行检查（末次会议） 最后一天结束会议（检查员内部碰头会） 检查员将宣布检查缺陷； 公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。 检查官的正式书面报告将在检查结束后6周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。2021-12-2975检查重点 与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II 与CEP申请文件的符合性 与CGMP的符合性， 与申报DMF文件的一致性2021-12-2976FDA系统检查法 对于API，FDA现场检

29、查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。 六大系统包括： 质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。2021-12-2977质量系统必查内容（1） 产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）检查回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论2021-12-2978质量系统必查内容（2） 投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，SOP查具体的处理记录；4）投诉SOP

30、中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查；2021-12-2979质量系统必查内容（3） 偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。2021-12-2980质量系统必查内容（4） 变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）已经发生变化，没有履行变更控制程序。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；2021-12-2981质量系统必查内容（5） 重加工/返工1）检查确定的返工工艺；2）实

31、际是否发生返工；3）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；2021-12-2982质量系统必查内容（6） 退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；2021-12-2983质量系统必查内容（7） 不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中间体；3）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。2021-12-2984质量系统必查内容（8） 培训/QU人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是QA人员；2）培训SOP中关于GMP的内容要求（每年持续），相应记录中GMP培训；3）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训

32、。2021-12-2985质量系统必查内容（9） 自检1）自检的依据，时间和计划；2）自检SOP及自检人员的培训；3）交叉自检；4）自检的整改与CAPA；2021-12-2986质量系统必查内容（10） 风险管理1）风险的相应SOP；2）风险分析报告；2021-12-2987质量系统必查内容（11） 物料，中间产品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人员的确定与职责；3）放行人员的委托函2021-12-2988质量系统必查内容（12） 成品召回1）召回的SOP；2）模拟召回记录；2021-12-2989物料系统检查重点（1） 培训/人员的资格确认 起始物料，容器的标识 储存条件 （温湿度控制

33、，防虫鼠） 所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行 代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照 2021-12-2990物料系统检查重点（2） 关键物料供应商的评价系统 起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格 起始物料，中间体或容器的复验/复检 物料、容器先进先出的原则 不合格物料的隔离和及时处理 容器和密封物不应释放，起反应或吸附2021-12-2991物料系统检查重点（3） 执行变更的控制系统 API的批销售记录 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内） 计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性 用于API

34、生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行 2021-12-2992物料系统检查重点（4） 用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行 2021-12-2993物料系统 仓库现场检查： 1.防鼠设施； 2.初验和取样问题，取样SOP； 3.产品的出入库log； 4.关于取样证的核对；2021-12-2994物料系统 仓库现场（续前）： 1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证； 2.看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图； 3.记录成品批号，原料批号，查产品的COA； 4.取样间，清洁问题，位置

35、问题； 5.不合格品库的位置； 6.取样工具的位置，维保，清洁问题； 7.提供近期的各仓库的温度记录； 8.仓库的卫生；2021-12-2995物料系统 溶剂储存； 溶剂回收系统； 回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置； 过滤器上的压力表的检查， 溶剂分装，清洁SOP； 产品批号，尾料批号；2021-12-2996厂房设施与设备系统检查重点（1） 设施系统 清洁和维护 设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制 2021-12-2997厂房设施与设备系统检查重点（2） 公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热

36、，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测 照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认2021-12-2998厂房设施与设备系统检查重点（3） 设备系统 适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识 2021-12-2999厂房设施与设备系统检查重点（4） 与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的A

37、PIs以及容器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和安全2021-12-29100厂房设施与设备系统检查重点（5） 用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内） 培训和人员资格确认2021-12-29101公用工程系统 饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告； 纯化水系统： 1.系统验证； 2.系统安装；平面系统介绍； 3.质量标准和分析方法； 4.系统的清洁与消毒； 5.系统的取样点位置和盲管，排空

38、点； 6.过去6个月的纯化水的趋势分析报告； 7.取样SOP；2021-12-29102公用工程系统 空调系统： 1.洁净空气的标准； 2.系统图； 3.控制要求； 4.空调系统验证； 5.系统监控； 压缩空气系统：质量标准，终端过滤 无菌空气系统2021-12-29103生产系统检查重点（1） 培训/人员的资格确认 生产工艺规程建立与执行 工艺变更的控制 关键操作的明确和控制 关键偏差的记录与调查 实际收率与理论收率的比较 对于特定生产步骤的生产时限要求2021-12-29104生产系统检查重点（2） 中间体和原料药的质量标准合理性 过程控制的执行和记录 过程取样的控制 母液回收，批准的规程

39、，确定的质量标准 溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验 多功能的设备预防交叉污染的措施2021-12-29105生产系统检查重点（3） 工艺验证，包括计算机系统 批生产记录 任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）2021-12-29106生产现场 系统和设备专用的问题； 生产现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场； 现场设备的清洁问题； 设备的维保记录； 备品备件的位置（过滤袋）； 现场的管理问题；2021-12-29107生产现场 洁净区 1.物料传递问题； 2.洁净度要求； 3.更衣程序，现场操作； 4.物料的开口和污染的防护； 5.干燥设备

40、的检查； 6.粉碎设备检查； 7.清洁间检查；2021-12-29108包装与贴签系统检查重点（1） 培训/人员的资格确认 包装和贴签的变更控制 标签的储存（待验问题） 不同API使用的，外观相似的标签的管理 包装的记录，包括标签的样张 标签的控制，使用标签与法定标签的比较 贴签后的成品的最终检查2021-12-29109包装与贴签系统检查重点（2） 进厂标签的检查 标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较 不同批次产品同时包装的控制 标签上的有效期和复验期 包装操作的验证 任何偏差的记录2021-12-29110实验室控制系统检查重点（1） 培训/人员的资格确认 实验室的设备

41、，仪器管理 分析仪器和设备的计量与维保 计算机系统的验证 标准品 分析方法验证，色谱系统的系统适用性 取样及样品的管理2021-12-29111实验室控制系统检查重点（2） 任何偏差的记录； 完整的分析记录，分析结果总结 OOS结果的处理 杂质研究 稳定性实验 微生物限度检查管理2021-12-29112文件检查 批生产记录； 验证主计划； 工艺验证报告； 偏差报告； 变更报告； 投诉处理记录； 不合格品的处理SOP，记录；2021-12-29113文件检查 现场记录的原料，中间体，成品的批号的COA； 批号的编制SOP，包括尾料； 自检SOP； 成品放行程序； 饮用水的COA； 关键设备的确

42、认（验证）； 设备清洁验证2021-12-29114文件检查 原料取样SOP，水取样SOP； 母液处理的SOP； 纯化水质量标准，检验SOP； 微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样） OOS调查SOP，记录； 空气过滤器使用，维护记录； 压缩空气的确认；2021-12-29115文件审查 灭菌锅的SOP与验证； 培养基灵敏度实验的SOP，记录； 包材质量标准； 预防性维保内容； 年度培训计划，培训记录，培训时间询问； 内包材的检验报告和质量标准； 润滑油的报告（食用级的证明），；2021-12-29116质量系统常见问题“没有建立改正和预防措施的(Corrective and prevent

43、ive actions CAPA)规程，用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。2021-12-29117质量系统常见问题 软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签名（印章）的方式。并且，对此修改没有任何书面解释。2021-12-29118质量系统常见问题 没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。 人员签字的真实性。 2021-12-29119质量系统常见问题 员工培训的书面规程并没涉及针对特定工作、特殊的基础培训的内容。 检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业对员工进行了再培训。并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记录。 培训记录不全。2021-12-29120厂房设施与设备系统（常见问题） 洗手设施，没有热水（冬季检查）； 设备和管路的标识不明确； 非专用设备：没有清洗验证； 专用设备：没有清洗效果验证； 没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）； 高效过滤器的编号