罗素伐他汀钙ppt课件

1、罗素伐他汀钙 目前效果最好，平安性好的降血脂药物，阿斯利康公司年销售额60亿$。工程组进展工艺研发，已完成数批中试消费。公司首家获得原料和制剂消费批件，于2019年上市销售。 恳求合成专利2项，其中一项获得国家创新专利二等奖。未改良的合成道路简介 母核合成母核合成 1.异丁酰氯中间体异丁酰氯中间体A1的制备的制备OHOClO2.异丁酰乙酰乙酸乙酯中间体A2的制备ClOOOOOOOO+3.异丁酰乙酸乙酯中间体A3的制备 OOOOOOO4.2-异丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯中间体A4的制备OOOFCH OFOOO+5.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基硫代嘧啶-5-乙酯中间体A5的制备F

2、OOC2H5ONH2SNHNNCOOC2H5SCH3F+6.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶-5-乙酯中间体A6的制备 NNCOOC2H5SCH3FNNCOOC2H5SO2CH3F7.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯中间体A7的制备NNCOOC2H5SO2CH3FNNCOOC2H5NHCH3F8.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯中间体A8的制备NNCOOC2H5NHCH3FNNCOOC2H5NCH3FSO2CH3 9.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醇中间体A9的制备NNCO

3、OC2H5NCH3FSO2CH3NNCH2OHNCH3FSO2CH3 10.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醛中间体A的制备NNCH2OHNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3CHO 边链的合成边链的合成 1.1,3-丙酮二羧酸中间体丙酮二羧酸中间体B1OHHOOCCOOHCOOHHOOCCOOHO发烟硫 酸 2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯中间体丙酮二羧酸二乙酯中间体B2HOOCCOOHOH5C2OOCCOOC2H5O 3-羟基戊二酸二乙酯中间体B3 H5C2OOCCOOC2H5OH5C2OOCCOOC2H5OH 4. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基

4、二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸二乙戊二酸二乙酯中间体酯中间体B4H5C2OOCCOOC2H5OHH5C2OOCCOOC2H5OSi 5. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基环戊二酸酐环戊二酸酐中间体中间体B5H5C2OOCCOOC2H5OSiOOOOSi 扁桃酸苄酯OHCOOHOHCOOKOHCOOCH2Ph 6. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸扁桃酸苄戊二酸扁桃酸苄基酯中间体基酯中间体B6 6a: R1= OTBDMS, R2=H 6b: R2= OTBDMS, R2=H OOOOS iOHC O O C H2P hOH O O CR 1R 2OC O O

5、C H2P hP h+ 7.(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二戊二酸酸-(R)-扁桃酸苄基酯中间体扁桃酸苄基酯中间体B7 6a (3R,2R)OH O O CR 1R 2OC O O C H2PhPhOH O O CR 1R 2OPhC O O H 8. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸戊二酸-1-甲酯中间体甲酯中间体B8OHOOCR1R2OPhCOOHHOOCR1R2OOMe 9. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基-5-氧戊氧戊酸甲酯甲氧基酸酐中间体酸甲酯甲氧基酸酐中间体B9H O O CO S iT B

6、D MOO M eO S iT B D MOO M eOOOM e O氯甲酸 甲脂 10. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基-5-氧氧-6-三三苯基膦庚酸甲脂中间体苯基膦庚酸甲脂中间体B OSiTBDMOOMeOOOMeOOSiTBDMOOMeOPh3P甲 基三苯 基膦溴对接对接 1. 7-4-氟苯基-6-异丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯TM1NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOOMeOPh3PNNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOO+ 2. 7-4-氟苯基-6-异丙基-2

7、-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯中间体TM2 NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOONNNCH3FSO2CH3CHOOHOO氢 氟酸 3.(+)-(3R,5S)- 7-4-4-氟苯基-6-异丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸甲酯中间体TM3 NNN C H3FS O2C H3C HOOHOONNN C H3FS O2C H3C HOHOOO H4. (+)-(3R,5S)- 7-4-4-氟苯基-6-异丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸钠中间体TM4NNN C

8、 H3FS O2C H3C HOHOOO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO N aOO H 5.(+)-(3R,5S)-双7-4-4-氟苯基-6-异丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸钙瑞舒伐他汀钙(TM)NNN C H3FS O2C H3C HOHO-(Ca2+)1/2OO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO NaOO H 改良后的道路改良后的道路边链的合成 1.氧化OOHOHOHOHOH2O2K2CO3OHCOOKOHOH 卤代、酯化OHCOOKOHOHBrHAcOHCH3OHBrOHBrCOOCH3 复原脱溴BrOHBr

9、COOCH3H2Pd/cBrOHCOOCH3 取代BrOHCOOCH3AcOKACOOHCOOCH3 缩合ACOOHCOOCH3LiCH2COOt-BuACOOHCOOt-BuO 选择性复原ACOOHCOOt-BuOACOOHCOOt-BuOH 丙酮叉维护ACOOHCOOt-BuOHACOOCOOt-BuO(CH3)2C(OCH3)2CH3SO3H 水解ACOOCOOt-BuOOHOCOOt-BuObase 氧化OHOCOOt-BuOOCOOt-BuOOHC母核的合成改良 1.以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸乙酯为原料，经前面引见过的多步反响得到母核醇化合物FCHONNCH2OHNCH3FSO2CH3 卤代NNCH2OHNCH3FSO2CH3PBr3NNCH2BrNCH3FSO2CH3 成膦化物NNCH2BrNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3POMeOMeO对接 Wittig反响NNNCH3FS O2CH3PO MeO MeOOC O Ot-Bu