第二篇环境污染物(环境有毒有害物质)2012-10-2

1、1第二篇第二篇 环境污染物环境污染物 （进入环境后）使环境的正常组成和性质发生直接或间接使环境的正常组成和性质发生直接或间接变化的变化的物质（因子）物质（因子）称为称为环境污染物环境污染物。 环境污染物（因子）主要来源于环境污染物（因子）主要来源于人类的生产和生活活动人类的生产和生活活动。 生产中的原料或产品，人和生物必需的营养元素生产中的原料或产品，人和生物必需的营养元素（海湾水产养殖？），由于未充分利用而排放，可能成为环境污染物可能成为环境污染物。 （如煤中硫、镓等）第二篇第二篇 环境污染物环境污染物 污染物质进入环境，通过物理或化学或生物作用可能会转变成危害更大的新的污染物（偶氮类染料？

2、），也可能降解成无害物质（目的！）。 污染物质同时存在，可因拮抗或协同作用使毒性降低或增大。 环境污染物质（环境化学研究对象） “相对性”、“拮抗或协同作用” 23一、产生危害的环境因素 产生危害的环境因素（依其特性）分为：化学性的（包括污染物、人工合成食品添加剂、工业用合成化学物质、金属、农药、天然毒素等）；物理性的（包括热、光、辐射、噪音等，不过放射性物质所产生的伤害可同时包括化学性及物理性的作用）；生物性的（包括细菌、滤过性病毒、真菌、其他微生物等）。 环境污染物/环境有毒有害物质的研究以化学因素为主。4二、毒性反应或作用 人工合成化学物质（多！） （食、衣、住、行、乐暴露于化学物质中）

3、 （化学物质）如何定义 毒性 ? 氰化物 二噁英 (dioxins) 酒（精） 毒性？ （肝硬化） 化学物质毒性取决于接受物质量量的多少，而非完全在于接受或暴露于何种物质。 “剂量决定毒性剂量决定毒性” 5二、毒性反应或作用 生物接受外来环境变化的刺激，皆能立即产生反应，启动生理反馈机制，使其处于稳定状态稳定状态。毒性物质进入生物体内，若超出身体所能负荷，产生不良反应或毒害。 （物质作用生物体与暴露方暴露方式、暴露量、生物种类、敏式、暴露量、生物种类、敏感度感度等因素有关） 生理状态变化与生命力关系 6二、毒性反应或作用环境毒物学环境毒物学 单体单体 生态毒物学生态毒物学 生态系统生态系统 7

4、二、毒性反应或作用 生物体经治疗或休养，毒害作用随时间消逝，生理状态恢复正常，称为可恢复性毒害（reversible toxic effects）。若为永久性伤害，称为不可恢复性毒害（irreversible toxic effects）。 （永久性伤害与伤害程度、时间以及作用的部位有关） 人体肝脏细胞 人体神经细胞 8二、毒性反应或作用 （环境污染物质对生物体的）毒性作用 （若以产生反应的时间产生反应的时间而论） 立即性反应立即性反应（短时间内即产生反应短时间内即产生反应） 如神经毒气沙林（sarin，甲氟膦酸异丙酯），可在数秒或数分内死亡。 延迟性反应延迟性反应（较长时间显现毒害症状者较长

5、时间显现毒害症状者） 例如 石棉。20-30年 或 急性（acute， 24小时）、亚急性（sub-acute， 1个月）、亚慢性（subchronic，1-3个月）、慢性（chronic， 3个月）9二、毒性反应或作用 毒性物质具有作用点的特定性，即其作用于特定的器官或组织，此称为靶组织/器官。 毒性物质进入生物体内后，体内循环系统的输送，可能使产生作用的部位与最初接触毒物的部位不同，称为系统性毒性。 例如 酒精由小肠吸收后，却可对脑神经造成影响。 10二、毒性反应或作用 发生毒害作用的部位与接触点相符，称为局域性毒性。例如 臭氧与人体的眼部与呼吸道接触后，会造成这些部位的刺激。有些物质可能

6、会同时造成系统性毒性与局域性毒性。例如 四乙基铅除了对接触的皮肤部位造成的反应外，也可经渗透，在血液传输，影响中枢神经系统。11二、毒性反应或作用 毒性物质如何产生毒性？ 毒性物质通过生物体的屏障（皮肤、黏膜组织等上皮组织）进入体内（输送？），到达产生作用的组织或器官，进入特定的细胞或仅在细胞之外。 进入细胞的化学物质到达作用点与特殊的生化分子结合或作用，并产生反应，而未进入细胞的物质也许仍停留在组织中，影响细胞外一些作用的正常运作。 12二、毒性反应或作用 毒性物质如何产生毒性？ 细胞中的某些特殊的生化反应，因外来物质的影响而开始改变，此生化反应可能受阻、抑制、停止或加速，并造成细胞活力的降

7、低、死亡或生长与繁殖等正常作用的改变。 若大量细胞或组织受损，则体内的正常生理作用也可能受影响并产生不良反应，而表现出的症状即为毒害症状即为毒害。13二、毒性反应或作用四氯化碳对人体肝脏影响机制14二、毒性反应或作用 毒性物质如何产生毒性？ 毒性物质通过生物体的屏障（皮肤、黏膜组织等上皮组织）进入体内（输送？），到达产生作用的组织或器官，进入特定的细胞或仅在细胞之外。 进入细胞的化学物质到达作用点与特殊的生化分子结合或作用，并产生反应，而未进入细胞的物质也许仍停留在组织中，影响细胞外一些作用的正常运作。 15二、毒性反应或作用-接触与暴露接触与暴露 暴露 _ 化学物质与生物体接触，进入生物体的

8、过程。 生物体暴露的途径（接触方式）： 吸入、食入与皮肤接触 生物体暴露的形式（以时间长短区分）： 急 性（少于24小时，以一次、高剂量的暴露为主） 亚急性（少于1月，多次暴露） 亚慢性（1-3月，多次暴露） 慢 性（多于3月，多次暴露） 16二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 剂量 _ 生物体单位体重暴露污染物质的量，或等于物质质量生物体体重，以mg/kg表示。 剂量是决定物质是否对生物体产生作用的最重要因素。一般而言，当暴露剂量愈高，产生的影响愈强烈（“影响”或“作用”，有益或有害？） 剂量（或浓度）与反应的关系剂量（或浓度）与反应的关系 二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂

9、量与反应关系反应值表示方法：数值类和比例类等 数值类 例如 （测量食入酒精）人体心跳速率（心跳数分钟）。 比例类 例如 死亡率。1718二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 例 将剂量为50 mg/kg的对硫磷，喂食20只小白鼠（因为不同小白鼠对对硫磷的反应敏感度不同）。若20只中4只死亡，而其死亡率为20。若以20只小白鼠进行25 mg/kg剂量对硫磷的毒性测试，则死亡率为10。 以此类推，则可获得死亡率为反应值（纵轴）与剂量（横轴）的关系图。曲线称剂量反应关系曲线，且通常呈S形状。 剂量剂量-反应关系反应关系 19二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 剂量为15mg

10、/kg对硫磷并不会造成任何小白鼠的死亡，此剂量值称无作用值（NOEL, no-observed-effect level）在实验结果中不会产生作用的最高剂量。 剂量剂量-反应关系反应关系 20二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 在产生死亡率的不同剂量中以25mg/kg为最低，仅造成10的死亡率，则此剂量称为最低作用值(LOEL, lowest-observed-effect level)，即产生作用的最低剂量。 （生物体对所有的毒性物质皆具有特定的容忍力）剂量剂量-反应关系反应关系 21二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 生物体可以接受某一剂量的毒性物质而不至于产生

11、毒性的限量值（即生物体接受高于此剂量的物质时才会产生作用）称为阈值（threshold values）。 剂量剂量-反应关系反应关系 22二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 在毒性试验中造成50试验动物死亡所需要的剂量-半致死剂量（LD50）值。 试验观察毒性终点（toxic endpoint）并非致死的反应，可用有效剂量（ED，effective dose）或毒性剂量（TD，toxic dose）表示。剂量剂量-反应关系反应关系 23二、毒性反应或作用-剂量与反应关系剂量与反应关系 评估化学物质毒性常用参数评估化学物质毒性常用参数24二、毒性反应或作用-毒性分类不同文献、书籍或

12、规范等，有不同的分类方式不同文献、书籍或规范等，有不同的分类方式25二、毒性反应或作用-影响毒性因素26二、毒性反应或作用-毒性试验1.选择适合测试生物 人体仅被使用在药物的临床试验，其余毒性试验皆使用其他不同种类的生物活体或培养的组织或细胞体外。 2.选择观察作用终点 终点可以是死亡率、孵化率、生殖力等不同的毒性反应，通常应选取较易观测且可量化者。一项毒性试验应可同时观察不同的毒性终点。 27二、毒性反应或作用-毒性试验3. 选择试验时间 试验时间的长短可根据试验所需而定，短者可能仅数秒或数分钟即完成，长者可达数年之久（如致癌性、多世代生殖毒性等）。4. 选择剂量或浓度 剂量能决定产生何种的

13、毒性作用。若观察死亡率，则须使用较高的剂量。若仅观察较轻微的作用或毒性反应时，相对的使用剂量则较低。 28二、毒性反应或作用-毒性试验 动物作为毒性试验对象（有其理论上）疑虑 ？ 物种间差异性 毒性试验结果通常最终将会被运用于人类身上，但因物种之间的差异性物种之间的差异性，人类对某一物质的敏感度不一定会在动物试验中被反应。 试验对象数量与剂量 由于技术上、经费上的原因，每次进行毒性试验仅能使用数量有限的动物。在剂量与反应关系中，较低的剂量会产生较低的反应。但当测试生物数量太少时，较低的反应无法获得。 （数学模型探讨毒理机制数学模型探讨毒理机制？）29二、毒性反应或作用-毒物动力学 污染物质暴露

14、，受生物体污染物质暴露，受生物体内不同生理作用，分布于生物内不同生理作用，分布于生物体不同部位，或由不同的路径体不同部位，或由不同的路径排出体外排出体外 不同的污染物质因其本身的物理、化学特性产生不同的作用或毒效。研究污染物质进入生物体内所经历的过程称为污染物/毒物动力学，包括吸收、分布、排除（代谢）等不同的作用阶段。 吸收、分布、排出及代谢吸收、分布、排出及代谢 30二、毒性反应或作用-毒物动力学 暴露（吸收） _ 吸入、食入和皮肤接触吸入 气态物质气态物质或颗粒状物质颗粒状物质经呼吸系统进生物体内的过程。 气态物质 通过肺泡壁，通过血液循环分布于生物体其他部位（分布过程取决于气态物质物理化

15、学性质）。 31二、毒性反应或作用-毒物动力学颗粒物质 5 m颗粒物颗粒物 可可经上呼吸道（鼻腔、咽、喉等），被黏膜组织被黏膜组织黏着。 2-5 m颗粒物颗粒物 可侵入至气管及支气管气管及支气管。 1 m 颗粒物颗粒物 可达肺泡肺泡，其内含物或进入血液循环，或由细胞吞食。32二、毒性反应或作用-毒物动力学食入 化学物质直接被吞食或混于食物或饮用水中而进入生物体的消化道。 人体消化系统由口腔、食道、胃、肠、肝脏和胰脏所组成。 化学物质吸收主要发生于肠道部位，尤其是小肠。 33二、毒性反应或作用-毒物动力学皮肤接触 皮肤具保护作用通过扩散作用，污染物质/毒性物质仍可能经表皮进入真皮组织，对此部位产

16、生影响，或者进入此处的微血管，而被循环系统输送到身体的其他部位。 人体皮肤组织人体皮肤组织 34二、毒性反应或作用-毒物动力学 分布 被吸收的物质借助血液或淋巴系统的运输或其他的扩散作用散布于体内的其他部位的过程。 物质在体内的分布与物质物理化学特性、血液与组织中的浓度、流经组织的血液量和组织特性有关。 35二、毒性反应或作用-毒物动力学 不同的组织由于其功能不同，流经的血液量也不同，可导致某些部位所含物质的浓度存在差异。 体内有些部位对特定的物质具有较高的亲和力，也是影响物质分布。 例如 脂溶性高的物质主要蓄积于脂肪组织，而铅由于与钙的化学性质接近，较易蓄积于骨骼内。36二、毒性反应或作用-

17、毒物动力学排除排除 排泄排泄 _ 排出体外过程 生物转化生物转化 _代谢 排泄 人体具有不同的排泄系统将体内产生的废弃物排出体外，其主要途径肾排尿、肠道排粪、肺部呼气，以及乳汁、唾液、汗腺等分泌，而其中最主要的是以肾脏为主的排尿系统。37二、毒性反应或作用-毒物动力学生物转化 _ _物质经生物体作用而发生化学结构改变或价态变化的过程。 生物转化是机体对外源化学物处置的重要环节，机体维持稳态的主要机制。 （生物转化可能发生在生物体内的任何部位生物转化可能发生在生物体内的任何部位）38二、毒性反应或作用-毒物动力学 肝脏 _ 生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物

18、转化的酶类。肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化、还原、水解与结合等四种反应类型。 肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等可进行生物转化。 生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外因素的影响。生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外因素的影响。39二、毒性反应或作用-毒物动力学蓄积作用_ 物质通过暴露进入生物体而累积的过程。物质通过暴露进入生物体而累积的过程。 生物浓缩性生物浓缩性是属于生物蓄积作用，通常指物质与水体（或其他环境介质如土壤）的直接接触而进入生物体内（如水中重金属由鳃或表皮渗透进入鱼体，而不包括环境毒物学食入或与底泥接触的途径）的过程。 污染物质/毒性物质在不同食物链营养阶层

19、动物体内的含量随层级增加而提升的现象，称为生物放大作用。40三、致突变物 又称诱变物 具有遗传毒性的化学物质改变生物体内的遗传特质，使正常遗传信息的传递产生异常或变动，造成细胞、组织或生理功能上的障碍。 与DNA作用的物质并影响其正常功能者，称之为具有遗传毒性。 41三、致突变物 具有遗传毒性的物质造成遗传作用损害形式损害形式 基因突变和染色体异常 基因突变_微观上的损害， 染色体异常_宏观上的损伤 “突变”（广义地）泛指生物体内遗传物质的损害。 42三、致突变物 突变 _ DNA上碱基的排列顺序或组成改变的现象。 产生突变作用的物质称为突变物。 发生突变的过程则称为突变发生。43三、致突变物

20、染色体异常 （除了DNA上碱基的异常能造成对细胞或生物体的影响外，DNA所处的染色体亦有可能被一些因素作用后产生变异） （1）染色体数目改变染色体数目改变 数目增加或减少（非整倍数体及多倍数体）。 非整倍数体为单一或少数染色体数目的增加或减少，例如正常人类染色体为46个或23对（2n），不正常者则可能为45或47个；而多倍数体则指整组染色体数量的变化，例如染色体数目变为69个（3n）。 44三、致突变物染色体异常 （2）染色体结构变化染色体结构变化 断裂、删除、重组、姊妹分体交换等。45三、致突变物 基因伤害基因伤害导致癌细胞的形成与癌症发生，是遗传毒理研究中较受重视的突变结果。 除体细胞外，

21、突变作用亦可能发生于生殖细胞(卵子或精子)，受改变的遗传信息将可能被传递至后代。 基因突变可能产生的结果基因突变可能产生的结果 46三、致突变物 突变对生物体的影响取决于其作用的部位或细胞种类、突变形式、受改变基因的重要性、基因的相对蛋白质与其功能、损害点的修复作用等因素。 基因突变可能产生的结果基因突变可能产生的结果 三、致突变物 化学物质或辐射线造成的染色体异常通常可导致受害细胞的死亡，仅在少数情形下，借助生殖而遗传。 （突变 有害 ？） 突变的基因有可能制造功能较佳的蛋白质以利细胞或生物的存活，有益的突变是生物演化的主要推动力之一。在演化过程中，生物借助多元性突变的长期与连续的累积作用，

22、产生较能适应环境改变的物种，而淘汰适应力差或较弱（包括有害突变的结果）的同类。47三、致突变物_遗传毒性试验遗传毒性试验 运用不同的突变性试验(mutagenecity assay)测试化学物质是否能造成体细胞或性细胞的突变，并了解其潜在的致癌性。 具不同的遗传毒性测试方法，使用的物种包括细菌、真菌、病毒、培养的细胞、植物、昆虫、低等动物与哺乳动物等。48三、致突变物_遗传毒性试验遗传毒性试验 突变性试验可依观察终点的不同分为以下类型：基因突变、染色体异常、非整倍数体、其他种类。 不同遗传毒性测试的方法中，有些是短期的，有些是长期的；另外有些利用活体(in vivo)，而有些利用培养的组织(i

23、n vitro)。4950三、致突变物_遗传毒性试验遗传毒性试验 Ames试验 (突变物测试方法 _ 1983年 _ Bruce Ames博士（ 美国）) Ames试验将逆转菌种培养在含待测物但缺乏组氨酸的培养液中（逆转菌种无法存活于缺乏组氨酸的培逆转菌种无法存活于缺乏组氨酸的培养液中养液中），若逆转菌种能利用培养液中葡萄糖合成组氨酸而存活并生长出菌落时，表示该待测物具有基因突变的作用。 Ames试验具有简易、快速、经济等特点，被广泛地使用于突变物的测试。 51遗传毒性试验遗传毒性试验52三、致突变物_类型 化学物质种类化学物质种类 _ _ 多，遗传毒性测试多，遗传毒性测试_ _少少 致突变物

24、 _ 工业化学品、药物和天然物质等。 （突变物与致癌物之间具密切的关联性；有些致癌物质却不具有遗传毒性，如 2,3,7,8四氯二苯并-p-二噁英） 规范管理 _ 分级 针对化学物质突变性的强弱，不同的机构或组织采用不同的分级方式。53三、致突变物_类型 欧州经济共同体 _ 3类 第1类：对人类具有突变性。 有足够的证据显示人类暴露于该物质与其所产生可遗传性基因损害之间的关联性。 第2类：物质应被认为（或假设）对人类具有突变性。 基于适当动物试验的结果或其他信息可推论如果人体暴露于该物质应能产生可遗传性的基因损害。 第3类：应特别注意此类物质的暴露，因其可能具有突变性。 有些研究证实此类物质具有

25、突变性，但证据仍不足以将其归为第二类者。 美国美国 _ 8类类三、致突变物 突变或遗传毒性对生物体的最终影响与许多因素有关，采用不同的生物测试方法不一定能将一物质的潜在或需长时间才能发展的危害性发现出来。 分子生物技术与定量定量结构结构- -活性活性关系关系可预测化学物质突变或遗传毒性，以及人类基因图谱资料库的建立，将有助于在更短的时间内了解物质对人体健康的影响。54四、化学致癌物 据估计，死亡人口中有五分之一是癌症引起。 癌症为一种特殊的疾病，其形成原因与遗传、基因缺陷或受损遗传、基因缺陷或受损、饮食与生活习惯、吸烟、暴露于特定致癌因子、病毒、饮食与生活习惯、吸烟、暴露于特定致癌因子、病毒等

26、因素有关，这些因素之间的交互作用交互作用也会影响癌细胞的生成与肿瘤的发展。 癌或称恶性肿瘤，是体内细胞不正常体内细胞不正常的生长所致。 5556四、化学致癌物（依据致癌机制的不同）化学致癌物分为遗传毒性与原发性等具遗传毒性的化学致癌物： 第一类为不需经生物体活化作用即可产生DNA损害者。 如强亲电性物质或化学活性强的自由基。 第二类遗传毒性者，则须经生物体内代谢作用生物体内代谢作用的活化过程，由最初的致癌先驱物致癌先驱物形成终极致癌物终极致癌物而产生DNA的伤害。 如多环芳香族烃，亚硝胺与亚硝酰胺和黄曲霉素等被生物体内的代谢酶转化为强亲电性的代谢物，并与DNA作用后，启动致癌的程序。57四、化

27、学致癌物 有些致癌物并非直接与DNA作用（非遗传毒性），而是通过不同的机制引发恶性肿瘤。这些原发性的致癌机制包括助长癌症形成作用（称为促进物促进物或同致癌物同致癌物，促进物是指有助于肿瘤形成者，而同致癌物是指有助于癌细胞形成的作用者）、引发激素失调、细胞毒性、免疫功能的抑制、过氧化物酶体产生和固体刺激物等改变细胞中DNA的合成、有丝分裂或复制的速率，间接造成细胞的变异。58四、化学致癌物 世界卫生组织的国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）为全球致力于癌症研究的主要机构。 IARC与美国的国家毒理研究计划（Natio

28、nal Toxicology ProgramNTP）每年出版相关的刊物及研究报告。59化学致癌化学致癌物物60世界卫生组织的国际癌症研究中心与世界卫生组织的国际癌症研究中心与USEPA致癌物分类致癌物分类61四、化学致癌物影响致癌因素1. 生物因素2. 饮食习惯3. 生活习惯（如吸烟等）4. 其它62四、化学致癌物致癌性试验 癌症形成与发展是长期且复杂的过程，虽然许多不同的致癌性试验已运用，但并无一种试验能完全反应测试物对人类的致癌性。毒理学家判定化学物质的致癌性，通常依赖流行病学调查证据流行病学调查证据，以及对不同动物试验的结果来进行推论。63四、化学致癌物致癌性试验 传统的致癌性试验是以哺

29、乳类动物为主要的试验对象。 突变性试验，例如Ames试验等，即可作为致癌性的初期筛选试验。若再配合其他中、长期的动物试验，可按特定的评估准则来较为准确地推估物质对人类的致癌性，并相对地减少时间与资金的浪费以及动物试验结果推估的不确定性。 64致癌物评定流程致癌物评定流程65五、致畸物 胚胎发育胚胎发育成为成熟个体是一相当复杂且精细的过程，依赖不同细胞之间的交互作用与互相协调。 生物体在胚胎发育中，即使在不受外来因素的影响下，也有可能产生异常的结果。产生异常的结果与基因有关，可能是遗传性的基因或染色体异常或基因突变的缘故。 先天性畸形约占总畸形发生率的20。 外在的环境因素也会影响幼体的正常发育

30、。66五、致畸物 致畸物（对后代产生形态或结构上有明显异常的物质）产生作用的时间可能发生在母体受孕前或受孕期间。67五、致畸物致畸物作用阈值 化学物质对发育中的胎儿造成影响，物质的剂量物质的剂量及暴露时间暴露时间是致畸关键。 不论对母体本身的毒性还是对胎儿的畸形作用，毒性物质都存在其作用的阈值（即必须达到某剂量后才会产生毒害）。 致畸物都有其产生作用的特定时段特定时段。 （如果暴露的时间并不在此重要时段内，则发生畸形的可能性也相对减少） 心脏 ！68五、致畸物_畸胎形成机制 1. 胚胎体内特定细胞死亡 胚胎体内特定细胞的大量死亡可造成体内无法借助无法借助修复或代偿作用修复或代偿作用以弥补失去的细胞，造成细胞无法正常地形成特定器官或组织，或者诱发其他部位的生成或迁移至特定的部位。2. 影响体内物质的合成或正常的代谢作用 外来因子影响细胞中DNA复制及特定蛋白质合成等生化反应。 69五、致畸物_畸胎形成机制 3. 母体生理稳定状态的改变 母体在怀孕期间的营养、维生素或微量元素等物质的摄取不足，或者是母体子体间的血流受机械性压迫而减少或因吸烟导致血中含氧量降低等因素，均是致畸的成因。 70六、环境激素 环境