冠心病调脂治疗

1、冠心病调脂治疗冠心病调脂治疗策略及临床实践策略及临床实践2v他汀治疗的目标及原则他汀治疗的目标及原则v他汀类药物的调脂特点他汀类药物的调脂特点v他汀治疗的依从性与费用问题他汀治疗的依从性与费用问题v他汀药物的安全性的最新证据他汀药物的安全性的最新证据v安全性的临床意义安全性的临床意义内容提要内容提要3他汀类药物的临床益处他汀类药物的临床益处v使患者长期获益使患者长期获益降低心血管事件的发生率降低心血管事件的发生率降低死亡率降低死亡率v他汀类药物的多效性：他汀类药物的多效性：降低降低LDL-C降脂之外的作用降脂之外的作用4NCEP ATP III指南最新建议指南最新建议 强调对心血管危险因素的评

2、估和控制，即根据患者的危险分层，根据患者的危险分层，确定个体化的治疗方案，针对不同的人群，分别采用不同的降脂目标，以获得更好的临床疗效。NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39他汀治疗的原则5 治疗性生活方式改变（TLC）仍然是临床治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来减低心血管危险。 NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39NCEP ATP III指南最新建议指南最新建议他汀治疗的原则6根据危险分层，根据危险分层， 确定个体化治疗方案确定个体化治疗方案v 极高危极高危 (

3、Very high risk)人群人群v 高危高危 (High risk)人群人群v 中度高危中度高危 (Moderately high risk)人群人群v 中度危险中度危险 (Moderate risk)人群人群v 低危低危 (Low risk)人群人群NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-397v高危患者及极高危患者为临床他汀治高危患者及极高危患者为临床他汀治疗的目标人群疗的目标人群v高危患者及极高危患者治疗目标及切高危患者及极高危患者治疗目标及切点有明显区别点有明显区别根据危险分层，根据危险分层， 确定个体化治疗方案确定个体化治疗方案NCEP R

4、eport. Circulation. 2004:110;227-398极高危极高危 (Very high risk)人群：人群：存在确定性的心血管疾病，加以：(1) 多种重要危险因素，尤其糖尿病；(2) 严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟；(3) 代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG 200mg/dl+非HDL-C 130mg/dl且HDL-C40mg/dl；(4) 急性冠脉综合征。危险分层极高危人群NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-399极高危人群的治疗目标及切点极高危人群的治疗目标及切点对极高危对极高危 (Very high risk)人

5、群的治疗策略：人群的治疗策略：原则：强化调脂治疗 推荐的LDL-C的目标值是100mg/dl； LDL-C100mg/dl时开始治疗；NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-3910NCEP ATP III: LDL-C Goals JAMA 2001:285;24862497CHD 或或 CHD 等危征等危征 20%NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-3912对高危对高危 (High risk)人群的治疗策略：人群的治疗策略： LDL-C目标值为目标值为100mg/dlv 如果如果LDL-C100mg/dl，降降

6、LDL-C药物与生活方式改变同时进行；药物与生活方式改变同时进行；v 如果如果LDL-C100mg/dl，可考虑选择应用降可考虑选择应用降LDLC药物以达到药物以达到LDL-C200mg/dl，非非HDL-C为次要目标，非为次要目标，非HDL-C目标值应目标值应较较LDL-C目标值高目标值高30mg/dl。 高危人群的的治疗目标及切点NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-3913以往的他汀类治疗冠心病研究以往的他汀类治疗冠心病研究 慢性动脉粥样硬化 4S CARE LIPID AVERT HPS PROSPER TNT 急性冠脉综合征 L-CAD MIR

7、ACL FLORIDA PACT PROVE-IT LIPSDowns JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | PR

8、OSPER Study Group. Lancet 2002;360:1623-30. | Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22 | Schwartz GG et. al. JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et. al. N Engl J Med 1999;341:70-76 | Liem AH et. al. Eur Heart J 2002;23:1931-1937 | Ross AM et. al. J Am Coll Cardiol 1999;34:1954-19

9、62 PCIPCI后后14大型临床研究结果证实：Serruys PW, et al. JAMA. 2002; 287(24): 3215-22Holdaas H, et al. Lancet. 2003; 361(9374): 2024-31 40353025201510504SMIRACLALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERPROVE-ITTNT他汀类药物在降低心血管事件发生方面无明显差异15冠心病他汀类作用机制冠心病他汀类作用机制 急性冠脉综合征改善内皮功能减少血小板性血栓沉积使高凝状态正常化使纤溶活性正常减轻斑块炎症降低间质中金属蛋白酶活性 减少斑块血栓因子产生防止组

10、织因子释放 慢性动脉粥样硬化减小斑块脂质池减轻斑块炎症增加斑块纤维化平滑肌细胞增值Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680.Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933.16他汀类药物的调脂特点他汀类药物的调脂特点药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯氟伐他汀氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31%普伐他汀 40 mg -34% +12% -24%辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18%阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26% 氟伐他汀可显著升高氟伐他汀可显著升高 HDL-C 达达21%。

11、Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 17792 17LDL-C 水平水平“正常正常” 的糖尿病患者可能被忽略的糖尿病患者可能被忽略.小而密小而密 的的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病糖尿病LDL 颗粒LDL-C 水平正常, 但是:LDL-C 水平正常非糖尿病非糖尿病LDL 颗粒 LDL 颗粒数目 apoB 浓度低低冠心病危险冠心病危险高高小而密的LDL结合更多的 apoBAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171

12、; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C一项病例对照研究发现，以小而致密LDL颗粒为主的LDL亚型特征可使MI的危险增加约3倍18 0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 28%密度密度ApoB (mg/dL)安慰剂（n=39）基线氟伐他汀（n=31）基线8周8周来适可显著降低来适可显著降

13、低2 2型糖尿病患者型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（小而致密的低密度脂蛋白（LDLLDL）亚组分亚组分Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA19他汀

14、治疗的长期性和依从性他汀治疗的长期性和依从性20他汀治疗的疗程他汀治疗的疗程v他汀类药物需要长期服用v服用时间越长，获益越大瑞典心脏监护室注册研究瑞典心脏监护室注册研究对以下内容进行了调查:58 CCUs.40 389 MI 患者，年龄 14 days.结 论:带他汀类药物出院的患者，一年的病死率降低 37% (p 0.001).22LIPID：冠心病二级预防：冠心病二级预防在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风- 22%P0.001- 24%P0.001- 24%P0.001- 2

15、0%P130mg/dl Age 70 years No diabetes Age 50 years Stent PCI Baseline LDL-C 3 ULN0.9%(n = 19)0.4%(n = 8)肌肉有关的不良事件肌肉有关的不良事件1.8%(n = 41)1.5%(n = 34)肌病肌病 （CK 10 ULN，伴有肌肉症状）伴有肌肉症状） 横纹肌溶解横纹肌溶解 (CK 10000) 0.4%(n = 9，均在均在80mg组组)n = 30.04%(n = 1，在安慰剂组在安慰剂组)James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716A to

16、 Z 的Z期研究的安全性结果36TNT研究的设计及主要疗效结果10,001例稳定性冠心病患者LDL-C: 130250 mg/dlTG 600 mg/dl阿托伐他汀80mg4.9年阿托伐他汀10 mg8周，LDL-C达到130 mg/dlTNT：Treating to New Targets John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 阿托伐他汀10 mg37 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异，两治疗组在该终点的数据上无差异，阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例。TNT研究主要结果Jo

17、hn C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 38 p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p48 周所有研究安慰剂(n = 368)1/368 (0.3%)0/368 (0.0%)肌酸激酶升高1/368 (0.3%)0/0 (0.0%)5 正常上限*贝特类单药(n = 152)0/152 (0.0%)0/152 (0.0%)0/0 (0.0%)0/152 (0.0%)来适可单药(n = 1897)5/1897 (0.3%)0/141 (0.0%)5

18、/586 (0.6%)1/1897 (0.1%)来适可 加贝特类(n = 1017)5/1017 (0.5%)2/609 (0.3%)3/408 (0.7%)2/1017 (0.2%)10 正常上限 53ALERT: 心血管死亡的发生情况心血管死亡的发生情况 (ITT)ITT, intent-to-treat population.Analyses are stratified by country and coronary heart disease status at baseline.随机后时间（年）随机后时间（年）发生事件发生事件患者患者的比例的比例(%)氟伐他汀氟伐他汀安慰剂安慰剂6

19、.01.01.52.02.53.03.54.04.55.05.50.00.5P=0.03138%10950876432154即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可来适可 显示出与安慰剂相似的良好的安全显示出与安慰剂相似的良好的安全性性Holdaas H et al. Lancet 2003;361:202420311 (0.1)3 (0.3)10 x ULN4 (0.4)3 (0.3)5 to 3 x ULN (1 次，连续性) 3 (0.3)1 (0.1)3 x ULN (1 次，非连续性)12 (1.1)11 (1.1)3 x ULN (x 1)丙氨

20、酸转氨酶 (ALT) 升高316 (30.1)296 (28.3)恶性肿瘤1034 (98.6)1029 (98.5)所有不良事件安慰剂(N=1052)来适可 (N=1051)事件 数 (%)ULN, 正常上限ALERT (来适可 对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中， 来适可 治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似55安全性的临床意义安全性的临床意义v根据现有资料，氟伐他汀在临床上可以根据现有资料，氟伐他汀在临床上可以用于以下多用于以下多种病理情况下种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），等），也可与其他常用药物

21、也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯吡格雷、地高辛、环孢素、大环内通道阻滞剂、氯吡格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类等）酯类、咪唑类等）联合用药联合用药。56总结总结v他汀类药物是冠心病调脂治疗的有效药物他汀类药物是冠心病调脂治疗的有效药物v针对不同危险分层的强化调脂治疗，能最大程度发针对不同危险分层的强化调脂治疗，能最大程度发挥药物疗效，改善患者预后挥药物疗效，改善患者预后v在关注他汀调脂效果的同时，药物的安全性和患者在关注他汀调脂效果的同时，药物的安全性和患者的依从性也是重要的需要考虑的问题。的依从性也是重要的需要考虑的问题。v源于药动学的特点，氟

22、伐他汀不仅是最安全、而且源于药动学的特点，氟伐他汀不仅是最安全、而且是有效、经济的他汀类药物是有效、经济的他汀类药物57冠心病他汀类作用机制冠心病他汀类作用机制 急性冠脉综合征改善内皮功能减少血小板性血栓沉积使高凝状态正常化使纤溶活性正常减轻斑块炎症降低间质中金属蛋白酶活性 减少斑块血栓因子产生防止组织因子释放 慢性动脉粥样硬化减小斑块脂质池减轻斑块炎症增加斑块纤维化平滑肌细胞增值Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680.Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933.58LIPID试验试验8年随访资料：死亡率年随访资料：死亡率The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-8759NCEP ATP III 他汀治疗的依从性的阐述他汀治疗的依从