共刺激分子与免疫调节课件

1、共刺激分子与免疫调节 共刺激分子与免疫调节 生命活动的基本形式：刺激生命活动的基本形式：刺激 应答应答 物理物理化学化学生物生物神经神经内分泌内分泌免疫免疫共刺激分子与免疫调节 免疫（免疫（Immunity）是从拉丁语是从拉丁语Immunitas而来，而来，其原意是指免税（其原意是指免税（Except from “charges”），引），引伸为免除疾病。伸为免除疾病。 免疫（免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物是指机体接触抗原性异物（如多种微生物后），产生一种特异性排除这些抗（如多种微生物后），产生一种特异性排除这些抗原异物的保护性生理反应。原异物的保护性生理反应。 免疫学免疫学(

2、Immunology)源于疫苗的研制和各种源于疫苗的研制和各种传染病的特异预防，进而以研究机体的免疫系统对传染病的特异预防，进而以研究机体的免疫系统对非己抗原（包括肿瘤）的应答及其机理、免疫生理非己抗原（包括肿瘤）的应答及其机理、免疫生理和病理的细胞及分子基础为基本内容。和病理的细胞及分子基础为基本内容。共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节固有免疫与适应性免疫固有免疫与适应性免疫AntibodyAntigenTh cellAntigen processing, presentingTh1Th2B cellCTLAPCplasma cell固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，固

3、有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答并启动和参与适应性免疫应答 执行固有免疫功能执行固有免疫功能吞噬细胞、吞噬细胞、NK 细胞细胞 执行适应性免疫功能执行适应性免疫功能T、B 淋巴细淋巴细共刺激分子与免疫调节11th century: Chinese used dried crusts of smallpox as “vaccine” The notion of immunity to disease is ancient共刺激分子与免疫调节 Noticed that milkmaides that had contracted cowpox did NO

4、T get smallpox Test on an 8 year old boy, injected cowpox into him Follwed by exposure to smallpox Vaccine was invented (latin vacca means ”cow”) 1798: Edward Jenner smallpox vaccine共刺激分子与免疫调节20112011诺贝尔医学诺贝尔医学/ /生理奖生理奖 今年的诺贝尔生理今年的诺贝尔生理/ /医学奖授予医学奖授予了三位免疫学家了三位免疫学家ules A. ules A. HoffmannHoffmann、Bruc

5、e A. BeutlerBruce A. Beutler和和Ralph M. SteinmanRalph M. Steinman，Bruce Bruce BeutlerBeutler和和Jules HoffmannJules Hoffmann，获，获奖理由是奖理由是“先天免疫激活方面先天免疫激活方面的发现的发现”；Ralph SteinmanRalph Steinman，获奖理由是获奖理由是“发现树突状细胞发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用及其在获得性免疫中的作用”。 这三位科学家发现了免疫系统激活的关键原理，而且已经成为对抗传这三位科学家发现了免疫系统激活的关键原理，而且已经成为对抗传染

6、病的疫苗和对抗癌症的新方法的发展关键。诺贝尔生理学与医学奖评委染病的疫苗和对抗癌症的新方法的发展关键。诺贝尔生理学与医学奖评委会对他们成果的评论是：会对他们成果的评论是：“发现了免疫应答的发现了免疫应答的守门人守门人，从而彻底革新，从而彻底革新了我们对于免疫系统的认识了我们对于免疫系统的认识”，美国白血病和淋巴瘤协会认为，美国白血病和淋巴瘤协会认为，“三人科三人科学家的研究工作学家的研究工作形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基础础”。 共刺激分子与免疫调节 自身免疫性疾病和肿瘤均与自我识别异常相关自身免疫性疾病和肿瘤均与自我识别异常相关 导致

7、免疫应答异常（免疫耐受改变）导致免疫应答异常（免疫耐受改变）外因外因 （抗原）（抗原） 免疫系统免疫系统 免疫应答异常免疫应答异常 （体液、细胞免疫）（体液、细胞免疫）内因内因 （遗传）（遗传）正常的“自身”“非己”分辨自身非己保持内环境稳定清除异物不力将“非己”作为“自身”将“自身”作为“非己”滥杀“无辜”肿瘤，持续感染自身免疫病共刺激分子与免疫调节 自身抗原自身抗原 非己抗原非己抗原免疫细胞免疫细胞共刺激分子与免疫调节特异性免疫应答的核心特异性免疫应答的核心是淋巴细胞识别抗是淋巴细胞识别抗原后的有效活化原后的有效活化Specific immune responseAntigenTh cel

8、lAntigen processing presentingAPCTh1Th2B cellCTLplasma cellAntibodyDCsDCs是目前已知体内功能是目前已知体内功能最强的最强的APCAPC，在固有免疫，在固有免疫和适应性免疫应答中发和适应性免疫应答中发挥重要作用挥重要作用Th17Treg共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节共刺激信号共刺激信号（costimulatory signals）及共刺激分子及共刺激分子（costimulatory molecules）又称协同又称协同信号信号（cosignal )和协同信号分和协同信号分子子（cosignal molecules)

9、 是是1970年年由由Brestcher和和Cohn在在T细胞细胞激活双信号学说基础上首先激活双信号学说基础上首先提出并证实的。提出并证实的。共刺激分子与免疫调节TCRResponse (Activation)No response (Tolerance)+Ag SignalCo-StimulatorCo-Inhibitor-TCRResponse (Activation)No response (Tolerance)+Ag SignalCo-StimulatorCo-Inhibitor-TCRTCRTCRMHCMHCCoRCoRCoRCoLCoL1122AgAPCT-CellResponse

10、(Activation)No Response(Anergy, ignorance)No ResponseTCRTCRTCRMHCMHCCoRCoRCoRCoLCoL1122AgAPCT-CellResponse(Activation)No Response(Anergy, ignorance)No ResponseAB共刺激分子共刺激分子（costimulatory molecules）调节性调节性表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应答表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应答过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应和适时中止。

11、和适时中止。共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节Immunoglobin SuperfamilyReceptor Ligand CD28B7-1/B7-2CTLA-4B7-1/B7-2ICOSB7RP-1/ B7-H/GL50PD-1/?B7-H1/B7-DCCD2LFA-3LFA-1ICAM-1/2/3?B7-H3?BTLAB7x/B7-H4HVEM/LIGHT共刺激分子与免疫调节 TNF/TNFR FamilyReceptor Ligand CD40CD40LOX40OX40L4-1BB4-1BBLCD30CD30LCD27CD70RANKRANKLCD95CD95LTNFRHVEM/

12、DcR3/LTRTNFLIGHT共刺激分子与免疫调节ReceptorLigandTim-4Tim-1sema4ATim-2galectinTim-4?Tim-5,6,7,8TIM FamilySLAM (signaling lymphocyte activation molecule) 6个免疫球蛋白样受体：个免疫球蛋白样受体： SLAM (CD150) 2B4 (CD244) Ly-9 (CD229) NK-T-B抗原（抗原（NTB-A）CD84 CD2样受体样受体共刺激分子与免疫调节（二）根据功能分类：（二）根据功能分类：1、正性共刺激分子、正性共刺激分子2、负性共刺激分子、负性共刺激分子

13、共刺激分子与免疫调节CD80CD80B7-H4 (B7S1, B7x)CD80GL50CD28ICOSCD80CD80HVEM4-1BBCostimulationCD80OX40CostimulationCostimulationCostimulationCostimulationCD86LIGHT4-1BBLOX40LCD80B7 -H4 (B7S1, B7x)CD80CD80CD80CTLA-4PD-1CD80CD80?BTLACoinhibitionCD80?CD80CD86PD-L1PD-L2CoinhibitionCoinhibitionCoinhibitionCoinhibitio

14、n ?B7H4HVEMB7H3共刺激分子与免疫调节同一配体由于与其结合的特异性受体不同，可产生协同刺激或协同抑同一配体由于与其结合的特异性受体不同，可产生协同刺激或协同抑制作用制作用 CD28CD28CD80/CD86CD80/CD86CTLA4CTLA4CD80/CD86CD80/CD86共刺激分子与免疫调节（一）均以受体与配体相互作用的形式介导信号，其中一个呈持续性（一）均以受体与配体相互作用的形式介导信号，其中一个呈持续性表达，另一个为诱导性表达，形成调节网络。表达，另一个为诱导性表达，形成调节网络。CytokineCD40L-CD40CD28-B7-1/B7-2CD4/CD8-MHC

15、Class II/ITCR Ag MHC Class II/ILFA-1-ICAMCD40LCytokineCytokineT CellAPC AdhensionTumor Cellor共刺激分子与免疫调节伴随共刺激分子的双向信号现象的发现，全面认识共刺激分子伴随共刺激分子的双向信号现象的发现，全面认识共刺激分子和信号在特异性免疫应答中的作用，不仅要探讨正向信号介导和信号在特异性免疫应答中的作用，不仅要探讨正向信号介导的生物学效应，而且要研究逆向信号所致的免疫调节作用。的生物学效应，而且要研究逆向信号所致的免疫调节作用。增殖分泌细胞因子增殖分泌细胞因子信号的传递往往呈双向性信号的传递往往呈双向

16、性4-1BB表达细胞表达细胞4-1BBL4-1BBL表达细胞表达细胞受体受体配体配体信号流信号流共刺激分子以往分子称之谓受体或配体，以表共刺激分子以往分子称之谓受体或配体，以表达信号传递的方向达信号传递的方向（二）共刺激分子不论受体还是配体，均可以介导相应的信号，形成（二）共刺激分子不论受体还是配体，均可以介导相应的信号，形成“逆向共刺激信号逆向共刺激信号” ” 或或“双向信号双向信号”的新观点。的新观点。共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节What is immunological synapse? 共刺激分子与免疫调节Kaykas A et al. EMBO J. 2001,20(11

17、):2641共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节Graves病患者病患者CD4+ T上上OX40和和OX40L 表达水表达水平均升高平均升高Graves患者的患者的CD4+ T 细胞上细胞上OX40的表达增加的表达增加 共刺激分子与免疫调节两例健康志愿者和两例健康志愿者和Graves患者患者CD4+ T细胞上细胞上OX40和和OX40L共表达的流式图共表达的流式图 共刺激分子与免疫调节高高TRAb患者患者CD4+ T细胞上细胞上OX40和和OX40L表达更高表达更高高高TRAb Graves病患者病患者CD4+T细胞上细胞上OX40和和OX40L的表达更高的表达更高共刺激分子与免疫调节治疗

18、前后治疗前后CD4+T细胞上细胞上OX40和和OX40L表达及共表达表达及共表达变化与变化与TRAb密切相关密切相关TRAb仍偏高的，仍偏高的， CD4+T细胞上细胞上OX40表达无显著变化表达无显著变化TRAb恢复至正常范围，恢复至正常范围， CD4+T细胞细胞OX40表达显著下降表达显著下降共刺激分子与免疫调节TRAb仍偏高的，仍偏高的， CD4+T细胞上细胞上OX40L表达无显著变化表达无显著变化TRAb仍偏高的，仍偏高的， CD4+T细胞上细胞上OX40/OX40L共表达无显著变化共表达无显著变化TRAb恢复至正常范围，恢复至正常范围， CD4+T细胞细胞OX40L表达显著下降表达显著

19、下降TRAb恢复至正常范围，恢复至正常范围， CD4+T细胞细胞OX40表达显著下降表达显著下降共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节血血清清关关节节液液(Unpublished data)共刺激分子与免疫调节 sPD-1 sPD-1 和和sPD-L1sPD-L1在在HBVHBV患者血清中的表达水平患者血清中的表达水平sPD-1sPD-1和和sPD-L1sPD-L1在肺癌患者血清中的表达水平在肺癌患者血清中的表达水平共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节C Co or rr re el la at ti io on ns s1.265.368*.98

20、2*.312*.060.008.000.0265151515151.2651.315*.098.067.060.024.493.6395151515151.368*.315*1.267.147.008.024.058.3055151515151.982*.098.2671.310*.000.493.058.0275151515151.312*.067.147.310*1.026.639.305.0275151515151PearsonCorrelationSig. (2-tailed)NPearsonCorrelationSig. (2-tailed)NPearsonCorrelationSi

21、g. (2-tailed)NPearsonCorrelationSig. (2-tailed)NPearsonCorrelationSig. (2-tailed)NWBLYMonoNEUsB7-H3WBLYMonoNEUsB7-H3Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).*. 共刺激分子与免疫调节CorrelationsCorrelations1.487*-.197-.083.360*.001.206.60

22、6.0125143434148.487*1.017-.073.094.001.921.661.5504343383843-.197.0171.737*-.313 *.206.921.000.0444338433642-.083-.073.737*1-.256.606.661.000.1114138364140.360*.094-.313 *-.2561.012.550.044.1114843424048Pearson CorrelationSig. (2-tailed)NPearson CorrelationSig. (2-tailed)NPearson CorrelationSig. (2-

23、tailed)NPearson CorrelationSig. (2-tailed)NPearson CorrelationSig. (2-tailed)NsB7-H3TNF-IFN-IL-17MMP-9sB7-H3TNF-IFN-IL-17MMP-9Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).*. 共刺激分子与免疫调节可溶性可溶性B7-H3的发现的发现发明了定量分析发明了定量分析B7-H3B7-H3的的ELI

24、SAELISA试剂盒，试剂盒，首次证实人体内存在可溶性形式的首次证实人体内存在可溶性形式的B7-B7-H3H3，并确定了，并确定了B7-H3B7-H3在不同年龄段人群在不同年龄段人群中的参考值，该研究为分析可溶性中的参考值，该研究为分析可溶性B7-B7-H3H3在疾病诊断中的价值奠定了基础。在疾病诊断中的价值奠定了基础。 Zhang Guangbo et al. Immunology. 2008, 123(4): 538-46. 共刺激分子与免疫调节Zhang Guangbo et al. Lung Cancer. 2009，66：245-9.证实证实sB7-H3sB7-H3在肺癌早期在肺癌早

25、期诊断以及鉴别诊断中具诊断以及鉴别诊断中具有重要价值，作为血清有重要价值，作为血清学肿瘤标志物，学肿瘤标志物，sB7-H3在与其他肺部疾病鉴别在与其他肺部疾病鉴别诊断中具有重要价值。诊断中具有重要价值。 共刺激分子与免疫调节A. 肺癌患者外周异常高表达肺癌患者外周异常高表达sPD-L1。B. sPD-L1并与淋巴结转移密切相关。并与淋巴结转移密切相关。共刺激分子与免疫调节小 结共刺激分子与免疫调节一个世纪的观念：肿瘤是局部组织一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/ /器官细胞异常生长形成的疾病器官细胞异常生长形成的疾病 肿瘤是个系统性疾病肿瘤是个系统性疾病 肿瘤是一种组织（间质、血管、微环境），不是

26、一堆肿瘤细胞肿瘤是一种组织（间质、血管、微环境），不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下：免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下： 保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下 肿瘤发生和发展三种起因肿瘤发生和发展三种起因基因突变基因突变10-16 微环境刺激（炎症等）微环境刺激（炎症等） 机体免疫抑制机体免疫抑制10-8 肿瘤研究肿瘤研究肿瘤细胞研究肿瘤细胞研究共刺激分子与免疫调节研究背景：肿瘤免疫应答研究背景：肿瘤免疫应答共刺激分子与免疫调节 正常细胞与其周围的组织环境之

27、间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞增殖、分化、凋亡以及细正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境，此即肿瘤微环境。肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成要不停地建立适于自己生长的外部组织环境，此即肿瘤微环境。肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成分，包括巨噬细胞分，包括巨噬细胞M、粒细胞、效应、粒细胞、效应T细胞细胞(Tc)

28、、调节性、调节性T细胞细胞(Tregs)、失能状态、失能状态T细胞细胞(Anergic T cell )等等。共刺激分子与免疫调节研究背景研究背景: 免疫细胞与肿瘤微环境免疫细胞与肿瘤微环境 肿瘤浸润免疫细胞几乎囊括了宿主免疫系统的所有成分：肿瘤浸润免疫细胞几乎囊括了宿主免疫系统的所有成分：T 淋巴细胞，淋巴细胞，B淋巴细胞，淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，肥大细胞等，形成一个肿瘤局部微环境下的免疫系统。其中巨噬细胞，树突状细胞，肥大细胞等，形成一个肿瘤局部微环境下的免疫系统。其中的淋巴细胞成分被定义为肿瘤浸润性淋巴细胞（的淋巴细胞成分被定义为肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor infiltrat

29、ing lymphocytes，TIL）, 巨噬细胞被定义为肿瘤相关性巨噬细胞（巨噬细胞被定义为肿瘤相关性巨噬细胞（Tumor associated macrophagel，TAM）。）。 Tc1Th1M1M2Th17/Tc17Th2/Tc2Treg/AnergicMyeloid- Derived Suppressor Cells (MDSC)MacrophageTc1Th1M1M2Th17/Tc17Th2/Tc2Treg/AnergicTreg/AnergicMyeloid- Derived Suppressor Cells (MDSC)Macrophage共刺激分子与免疫调节肿瘤发展过程中

30、三个动力学时相肿瘤发展过程中三个动力学时相 免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用（免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用（sculptsculpt），即对），即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。免疫系统肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。免疫系统和肿瘤的相互作用过程中，免疫系统发挥了双重作用，此即肿瘤免疫编辑学说。和肿瘤的相互作用过程中，免疫系统发挥了双重作用，此即肿瘤免疫编辑学说。共刺激分子与免疫调节早期诊断早期诊断预后判断预后判断治疗反应治疗反应复发监测复发监测负性共刺激分子负性共

31、刺激分子抑制性免疫细胞抑制性免疫细胞肿瘤微环境肿瘤微环境抗肿瘤抗肿瘤促进肿瘤促进肿瘤免疫应答免疫应答 生物治疗生物治疗干预共刺激信号干预共刺激信号（激发型、阻断型单抗）（激发型、阻断型单抗）激发免疫细胞（激发免疫细胞（DCDC、CTLCTL）阻断负性信号阻断负性信号机制研究机制研究 临床诊断临床诊断免疫监视免疫监视 平衡状态平衡状态 免疫逃逸免疫逃逸共刺激分子与免疫调节B7家族成员家族成员受体受体生物学功能生物学功能B7-1（CD80）B7-2（CD86）CD28/CTLA-4激活初始激活初始T细胞细胞/抑制抑制T细胞反应细胞反应B7-H1(PD-L1)B7-DC(PD-L2)PD-1/ ?T

32、细胞效应功能；细胞效应功能；T细胞扩增；细胞因子（细胞扩增；细胞因子（IL-10,INF-）分泌；）分泌；CTLs抑制抑制T细胞反应细胞反应B7h(B7-H2,B7RP-1,CL50,LICOS)ICOST细胞效应功能：细胞效应功能：T细胞扩增，细胞扩增，Ig同型转换；细同型转换；细胞因子（胞因子（IL-4， IL-10,INF- ）的分泌）的分泌B7-H3?促进促进T细胞？抑制细胞？抑制T细胞？细胞？B7-H4(B7S1、B7x)BTLA(?)抑制抑制T细胞扩增和细胞因子分泌；终止细胞周细胞扩增和细胞因子分泌；终止细胞周期期B7家族负性分子及其调节网络有效的保持着内环境的稳定。其在多种肿瘤组

33、织中家族负性分子及其调节网络有效的保持着内环境的稳定。其在多种肿瘤组织中异常表达，是构成肿瘤微环境的重要部分，也是介导免疫逃逸的重要分子。异常表达，是构成肿瘤微环境的重要部分，也是介导免疫逃逸的重要分子。共刺激分子与免疫调节52B7家族分子在肿瘤微环境中表达的调控机制家族分子在肿瘤微环境中表达的调控机制B7家族负性分子在肿瘤组织的表达及意义家族负性分子在肿瘤组织的表达及意义共刺激分子与免疫调节B7-H1在人类肿瘤中的表达及意义在人类肿瘤中的表达及意义共刺激分子与免疫调节B7-H1分子异常表达在胃癌，其表达与肿瘤浸分子异常表达在胃癌，其表达与肿瘤浸润深度、肿瘤大小及淋巴结转移密切相关，润深度、肿

34、瘤大小及淋巴结转移密切相关，B7-H1的表达和患者的表达和患者5年生存率负相关年生存率负相关。Wu Changping et al.Acta Histochem. 2006共刺激分子与免疫调节55Sun Jing et al. Tissue Antigens. 2007B7-H1分子在肿瘤组织的表达水平与浸润分子在肿瘤组织的表达水平与浸润T细胞细胞数量成负相关。数量成负相关。肿瘤表达肿瘤表达B7-H1分子可以促进效应分子可以促进效应T细胞的细胞的凋亡，凋亡，B7-H1阻断型抗体可有效阻断肿瘤阻断型抗体可有效阻断肿瘤B7-H1信号引起的活化信号引起的活化T细胞凋亡。细胞凋亡。共刺激分子与免疫调节

35、56B7-H1分子在肿瘤免疫应答中的作用机制分子在肿瘤免疫应答中的作用机制 表达在肿瘤细胞表达的表达在肿瘤细胞表达的B7-H1分子通过与表达在分子通过与表达在T细胞上的受体细胞上的受体PD-1的结合，通过的结合，通过PD-1分子的胞内段效应引起肿瘤特异性分子的胞内段效应引起肿瘤特异性T细胞的凋亡及细胞的凋亡及IL-10的释放，而的释放，而B7-H1分子则在肿瘤细胞上形成一个分子则在肿瘤细胞上形成一个“Shield”从而帮助肿瘤细从而帮助肿瘤细胞逃逸免疫监视。胞逃逸免疫监视。共刺激分子与免疫调节57B7-H3在人类肿瘤中的表达及意义在人类肿瘤中的表达及意义共刺激分子与免疫调节B7-H3分子在肿瘤

36、组分子在肿瘤组织异常高表达，与肿织异常高表达，与肿瘤进展密切相关，并瘤进展密切相关，并通过下调通过下调T细胞的浸润细胞的浸润参与肿瘤免疫应答。参与肿瘤免疫应答。Sun Jing et al. Cancer Immunol Immunother 2010Wu Changping et al. World J Gastroenterol. 2006共刺激分子与免疫调节59B7-H3分子在肿瘤免疫应答中的作用机制分子在肿瘤免疫应答中的作用机制B7-H3分子的功能分子的功能目前还颇具争议，目前还颇具争议，其表达在肿瘤细胞其表达在肿瘤细胞上，可能通过其未上，可能通过其未知受体（表达在知受体（表达在T细胞

37、及抗原递呈细细胞及抗原递呈细胞上等）发挥相应胞上等）发挥相应生物学作用。生物学作用。共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节B7-H4分子在食管癌组织表达的意义分子在食管癌组织表达的意义Clinical parametersCasesB7-H4 ExpressionLowHighP-value*n%n%Gender Male803847.54252.50.0288 Female328252475Age (years) 4692637.74362.3Tumor (T) status pT113969.2430.80.0871 pT25020403060 pT3381334.22565.8 pT4

38、11436.4763.6Nodal (N) status N0613049.23150.80.0564 N1511631.43568.6Distant metastasis (M) M0964344.85355.20.0500 M116318.81381.2TNM stage I13969.2430.80.0258 II632539.73860.3 III209451155 IV16318.81381.2Total112B7-H4 expressionCasesCD3 positive T cellsCD8 positive T cellsIn tumor nestIn tumor strom

39、aIn tumor nestIn tumor stromaLowHighP-value*LowHighP-valueLowHighP-valueLowHighP-value*Low4629170.0424 24220.122327190.3027 20260.0229High665313 44224521 4323Sun Jing et al. UnpulishedB7-H4分子异常表达在食管癌及分子异常表达在食管癌及胃癌中，与患者的分期及生存率胃癌中，与患者的分期及生存率密切负相关，并介导了密切负相关，并介导了CD8+T细细胞的浸润数量下降。胞的浸润数量下降。共刺激分子与免疫调节Gastri

40、tis tissue (Lower expression ) Gastric polyp tissue (Lower expression ) Gastric cancer ( (Higher expression ) ) The positive staining The positive staining was found in 70 out of was found in 70 out of 156 gastric cancer 156 gastric cancer specimens (the positive specimens (the positive rate was 44.

41、9%).rate was 44.9%).B7-H4在胃癌组织中表达的意义在胃癌组织中表达的意义共刺激分子与免疫调节 B7-H4 higher expression (TNM I and II) (TNM III and IV) P=0.025 B7-H4 lower expression (TNM I and II) (TNM III and IV) P0.0001 Data suggest that B7-H4 is an important prognostic marker for cancer survival. It is particularly useful for identi

42、fying early stage patients with potentially worse prognosis.共刺激分子与免疫调节结论：结论：B7-H4的高表的高表达与胃癌患者的生达与胃癌患者的生存时间成负相关，存时间成负相关，证实了证实了B7-H4为一为一负负性调节分子性调节分子，也可，也可作为判断胃癌生存作为判断胃癌生存期指标之一。期指标之一。共刺激分子与免疫调节65B7-H4分子在肿瘤免疫应答中的作用机制分子在肿瘤免疫应答中的作用机制 在肿瘤微环境中，调节性在肿瘤微环境中，调节性T细胞可促使抗原体呈细胞上调表达细胞可促使抗原体呈细胞上调表达B7-H4分分子，并与其表达在子，并与

43、其表达在T细胞上的未知受体结合，抑制肿瘤特异细胞上的未知受体结合，抑制肿瘤特异T细胞的活化及细胞的活化及增殖。增殖。共刺激分子与免疫调节66共刺激分子与免疫调节67B7家族负性分子在肿瘤组织的表达及意义家族负性分子在肿瘤组织的表达及意义B7家族分子在肿瘤微环境中表达的调控机制家族分子在肿瘤微环境中表达的调控机制共刺激分子与免疫调节1、TNF-a调节调节B7-H3分子在肿瘤组织中的表达分子在肿瘤组织中的表达TNF-a 在肿瘤组织中异常高表达，可在肿瘤组织中异常高表达，可促进促进B7-H3的表达及可溶型的表达及可溶型B7-H3的分的分泌，从而促使肿瘤患者外周存在高水泌，从而促使肿瘤患者外周存在高水

44、平的可溶型平的可溶型B7-H3分子。分子。共刺激分子与免疫调节692、MicroRNA-570调节肿瘤调节肿瘤B7-H1的表达的表达miR-570可以下调肿瘤细胞株中可以下调肿瘤细胞株中B7-H1分子的表达。肿瘤组织中分子的表达。肿瘤组织中B7-H1gene 3-UTR中的突变导致了中的突变导致了miR-570的不结合，从而上调的不结合，从而上调B7-H1分子在肿瘤组中的表达。分子在肿瘤组中的表达。共刺激分子与免疫调节703、B7-H1基因基因3-UTR 突变的临床意义突变的临床意义共刺激分子与免疫调节肺肺癌组织中癌组织中B7-H3表达与淋巴结转表达与淋巴结转移相关并在不同病移相关并在不同病理

45、分期有显著差异理分期有显著差异4、B7-H3在肺癌相关巨噬细胞在肺癌相关巨噬细胞TAM表达及临床意义表达及临床意义B7-H3在肺癌在肺癌微环境微环境TAM表达表达高于外周血与正高于外周血与正常组织常组织共刺激分子与免疫调节725、B7-H3分子可促进肿瘤微环境中分子可促进肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的分化型巨噬细胞的分化共刺激分子与免疫调节73共刺激分子与免疫调节5-20 年5-15 年正常轻度中度中度癌症 在肿瘤发生和发展的不同阶段，由于微环境中免疫细胞亚群数量和功能在肿瘤发生和发展的不同阶段，由于微环境中免疫细胞亚群数量和功能的改变，以及产生不同的细胞因子和介导不同的免疫应答，导致免疫系统的改变，以及产生不同的细胞因子和介导不同的免疫应答，导致免疫系统从免疫监视阶段到对肿瘤耐受呈现共生存阶段、最后产生促进肿瘤细胞生从免疫监视阶段到对肿瘤耐受呈现共生存阶段、最后产生促进肿瘤细胞生长和形成肿瘤免疫逃逸。长和形成肿瘤免疫逃逸。共刺激分子与免疫调节75 负性负性B7家族协同刺激分子在肿瘤微环境中广泛表达，并且与癌症患者的家族协同刺激分子在肿瘤微环境中广泛表达，并且与癌症患者的临床指