201x病因与因果推断 (2)

1、第十二章章第十二章章第一节第一节 病因的概念病因的概念第二节第二节 病因研究的方法与步骤病因研究的方法与步骤第三节第三节 因果推断因果推断 病因定义病因定义 病因分类病因分类 病因模型病因模型 病因的作用方式病因的作用方式第一节第一节 病因的概念病因的概念鬼神、上帝、天意金木水火土气人活的传染物活的传染物迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因生物学病因 病原微生物病原微生物 单一病因说单一病因说 多病因说多病因说 单一病因单一病因 多病因多病因病因概念的认识历程病因概念的认识历程德国德国19世纪著名细菌学家世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔

2、奖年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch (1852-1885）Koch法则l每一例病人体内都可以通过每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；纯培养分离到该病原体；l在其他疾病患者中没有发现在其他疾病患者中没有发现该病原体；该病原体；l该病原体能够使实验动物引该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；发同样的疾病；l被实验感染的动物中也能分被实验感染的动物中也能分离到该病原体。离到该病原体。 Lilienfeld AM（1920-1984）约翰约翰. .霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授l 那些能使人群发病概率增加的那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素因素

3、就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。发生的频率。 对对非传染性疾病非传染性疾病的病因的认识的病因的认识l 病因是疾病发生中起重要作病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就有这些因素的存在，疾病就不会发生。不会发生。Rothman KJ充分病因和必要病因充分病因和必要病因l 充分病因充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。一系列条件、因素和事件。l 必要病因必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须

4、具有某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。 组分病因（组分病因（component causes）：）：将联合作用效果中将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。的各个因素称为组分病因。图图9-1 9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系必要病因、充分病因和组分病因的关系现代流行病学病因定义现代流行病学病因定义l病因病因（causation of disease）定义：定义：那些能那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病

5、使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。生频率就会下降。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。因素常被称为危险因素。 l危险因素（危险因素（ risk factor）定义）定义：流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（18541854年）年）不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度

6、清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施病因分类病因分类先天因素先天因素congenital factors后天因素后天因素acquired factors遗传基因、染色体、遗传基因、染色体、性别差异等性别差异等免疫状况、年龄、发免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理育、营养状况、心理行为特征等行为特征等生物因素生物因素biological factors物理因素物理因素physical factors化学因素化学因素chemical factors社会因素社会因素social factors三角三角模型模型l致病因子、宿主和环境是致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占疾病发生的三要素，

7、各占等边三角形一个角等边三角形一个角l三者处于相对平衡状态，三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病衡，将导致疾病图图9-2 流行病学三角流行病学三角宿主致病因子环境病因模型病因模型轮状轮状模型模型l核心是宿主，其中的遗传物核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社示环境，包括生物、理化和社会环境会环境l强调环境与机体的密切关系强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，可大些；与环境密切的疾病，

8、外围的环境则大些外围的环境则大些图图9-3 轮状模型轮状模型 生生 物物 环环 境境 遗传核遗传核 社社 会会 环环 境境宿主(人) 理理 化化 环环 境境病因链和病因网模型病因链和病因网模型l 病因链病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果多种致病因素先后或同时连续作用的结果l 病因网病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网交织如网病因链模型病因链模型根据不同

9、病因所在病因链上的位置分类根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因近端病因（proximal cause）远端病因远端病因（distal cause）中间病因中间病因（intermediate cause）病病 因因图图9-4 9-4 常见慢性病的病因链常见慢性病的病因链图图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图肝癌发病的病因链和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率采取措施，就可能降低疾病发生率l

10、多因素病因理论的实际意义多因素病因理论的实际意义 病因的作病因的作用方式用方式多因多病多因多病多种因素引起多多种因素引起多种疾病的发生种疾病的发生一因一病一因一病一种因素仅引起一种因素仅引起一种疾病的发生一种疾病的发生多因一病多因一病多种因素导致一多种因素导致一种疾病的发生种疾病的发生一因多病一因多病一种因素可以引起一种因素可以引起几种疾病的发生几种疾病的发生病因的作用方式病因的作用方式第二节第二节 病因研究的方法与步骤病因研究的方法与步骤病因研究病因研究的方法的方法描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究现况调查现况调查病例报告病例报告生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列

11、研究实验性研究实验性研究临床实验临床实验现场试验现场试验社区试验社区试验建立病建立病因假说因假说验证病验证病因假说因假说检验病检验病因假说因假说图图9-6 9-6 流行病学病因研究方法流行病学病因研究方法建立假说建立假说l 求同法（求同法（method of agreement） 事件（病例事件（病例, ,A A） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,C,DA,B,C,D - x,w,y,z- x,w,y,zA,E,F,GA,E,F,G - x,t,u,v- x,t,u,v 所以，所以，x x是是A A的原因的原因举例：肝癌病例（举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（）均有乙肝感染（x）Mil

12、lMill准则（准则（Mills canonsMills canons）l 求异法（求异法（method of difference） 事件（对照事件（对照,非非A） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素B,C - (x不出现不出现), w,yD,E - (x不出现不出现), z,tF,G - (x不出现不出现), u,v 所以，所以，x是是A的原因的原因举例：非肝癌个体（非举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无）均无乙肝感染（无x）l 同异并用法（同异并用法（joint method of agreement and difference） (1)求同部分求同部分+ (2)求异部分求异部分 所

13、以，所以，x是是A的原因的原因举例：肝癌举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均；非肝癌个体均无乙肝感染无乙肝感染l 共变法（共变法（method concomitant variation） 事件（效应事件（效应,A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，所以，x是是A的原因的原因举例：随着吸烟举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加的危险性也增加l 剩余法（剩余法（method of residues） 事件事件 有关（暴露）因素有关（暴

14、露）因素 A,B,C - x,w,y B - w C - y 所以，剩余的所以，剩余的x是是A的的原因原因举例：肝癌（举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他因于其他“剩余剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素因素，如：饮水中的藻类毒素(x)检验假说检验假说 流行病学常用的分析性研究方法有病例对照流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究研究和队列研究 论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做队列研究做队

15、列研究 验证假说验证假说 无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证用实验流行病学的方法进行验证 研究方法多数是干预实验或类实验研究方法多数是干预实验或类实验表表9-1 9-1 不同研究方法的因果关系论证强度比较不同研究方法的因果关系论证强度比较 图图10-5 10-5 关联分类图关联分类图偶然偶然关联关联有统计学有统计学意义关联意义关联非因果关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）（选择、测量或混杂偏倚）因果关联因果关联（有时间先

16、后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因）（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）关联关联（四）病因判定的标准（四）病因判定的标准 间顺序间顺序 Time sequence 2.强度强度 Strength 3.可重复性可重复性 Replication 4.实验证据实验证据 Experimental evidence 5.合理性合理性 Plausibility第三节第三节 因果推断因果推断关联的时序性（关联的时序性（temporality）l 指因与果出现的时间顺序指因与果出现的时间顺序 怀疑病因怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之

17、前，这在病因之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。判断中是唯一要求必备的条件。关联的强度（关联的强度（strength）l 指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR OR 或或 RR RR 值来描述值来描述l 关联强度越大关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大，存在因果关联的可能性也越大 测定测定 OROR、RRRR，PFPF（预防分数）或功效比例（预防分数）或功效比例 剂量剂量- -反应关系：反应关系：等级等级OROR或或RRRR，各等级绝对效应，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等等级相关系数和积差相关系数等 生态学相关：生态学相

18、关：利用群组资料计算相关系数利用群组资料计算相关系数 反映分布的一致性反映分布的一致性第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社研究设计类型研究设计类型因果论证强度因果论证强度实验性研究实验性研究随机化对照试验随机化对照试验强强多组时间序列试验多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验非等同对照（个体分配）试验中中非等同对照（群组分配）试验非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验单组时间序列试验无对照前后比较试验无对照前后比较试验弱弱观察性研究观察性研究前瞻队列研究前瞻队列研究强强历史队列研究历史队列研究队列巢式病例对照研究队列巢式病例对照研究病

19、例对照研究（用新病例）病例对照研究（用新病例）中中横断面研究（含巢式病例对照研究）横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究生态学研究弱弱系列病例分析报告（无对照）系列病例分析报告（无对照）研究设计与因果论证强度研究设计与因果论证强度 3.3.关联的可重复性关联的可重复性 关联可在不同的人群、地区和时间重复观察到关联可在不同的人群、地区和时间重复观察到 特点特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设实验证据（实验证据（experimental evidence）l 指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频指用实验方法证实去除可疑病

20、因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论），其作为因果关联的判定标准论证强度很高证强度很高 客观评价客观评价: : 在科学上应在科学上应“言之有理言之有理” 即能用现代医学理论进行解释即能用现代医学理论进行解释 主观评价主观评价: : 科学家团体的意见科学家团体的意见HillHill标准的综合判断标准的综合判断 关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、实验证据有非常重要的意义；其他标的可重复性、实验证据有

21、非常重要的意义；其他标准可作为参考。准可作为参考。应用实例应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利亚医生年澳大利亚医生Barry Marshall 和和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联的因果关联关联的时序性关联的时序性l 幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访人，随访11年年（ Rosenstock S et al. Gut ） 关联的强度关联的强度l 综合多项研究表

22、明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，存在着强的关联性，OR值可达值可达416美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的者的4倍倍（95%CI：）：）我国的一项病例对照研究表明：我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达值达 （ 95% CI ：48.43)关联的可重复性l 世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联系统综述：非洲系统综述：非洲1

23、7个国家内窥镜确诊的个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群项前瞻性研究，累计受检人群20531例例（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡其中十二指肠溃疡4326例（例（21.1%），胃溃疡），胃溃疡 691例（例（3.4%），），胃癌胃癌503例（例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。）。与其他地区的研究结果一致。关联的特异性关联的特异性l 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡

24、关联的特异性表现在： 用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似 根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发疡复发 70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌 感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多高的多剂量剂量-反应关系反应关系l 随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的过去的3030多年间，欧美等很多发达国家多年间，欧美等很多发达国家的的幽门螺杆菌幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显的人群感染率出现了明显下降下降，而，而十二指肠溃疡十二指肠溃疡发病率和患病率发病率和患病率也随之出现了也随之出现了下降下降台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况年变化情况剂量剂量- -反应关系反应关系71 因十二指肠溃疡住院率，因十二指肠溃疡住院率，1997-200