免疫相关性睡眠障碍研究进展

1、免疫相关性睡眠障碍研究进展【摘要】 自身免疫性疾病可出现形式不同的睡眠障碍，包括发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障 碍等，严重时威胁生命。但由于目前临床上对免疫相关性睡眠障碍的认识仍相对不足，同时缺乏统一 的诊治标准作为指导，容易导致漏诊和误诊。本文将围绕免疫相关性睡眠障碍的概念与分类、发病机 制、临床特征、诊断及治疗做一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，有利于早期诊治。 【关键词】 自身免疫性疾病； 睡眠障碍； 机制； 诊断； 治疗近年来，免疫机制参与不同神经系统疾病的发病成为 研究热点，根据异常免疫反应攻击靶点的不同，可出现相应 的临床症状。其中，免疫相关的睡眠障碍逐渐进入学者的 视野

2、。在免疫、遗传、环境、心理等因素的共同作用下，中枢 神经系统调控睡眠及相关神经递质的区域出现功能障碍 时，临床可有发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障碍、异态睡 眠、睡眠相关运动障碍等表现，而由于认识上的欠缺，临床 上容易忽视。本文将提出免疫相关性睡眠障碍的概念，对 其分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗做一综述。 一、免疫相关性睡眠障碍的概念与分类 免疫相关性睡眠障碍，是指与免疫因素有关的睡眠障 碍 。 目 前 国 内 外 暂 未 对 其 进 行 明 确 和 统 一 的 分 类 。 Iranzo在 2020 年发表的文章中建议将其划分为免疫介导 的睡眠障碍及神经免疫性疾病的睡眠异常两大类。前者免

3、 疫因素是睡眠障碍的主要成因，机制相对明确，睡眠障碍是 疾病最主要的表现，包括：发作性睡病、抗IgLON5抗体相关 脑病及克来恩莱文综合征（KleineLevin syndrome，KLS）； 后者睡眠障碍是由免疫和其他因素共同参与所致，机制未 完全明确，睡眠障碍多作为疾病的伴随症状，主要包括多发 性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorder，NMSOD）、吉兰巴雷 综合征（GuillainBarre syndrome，GBS）、副肿瘤综合征抗 Ma2 抗 体 相 关 脑 炎 、抗 富

4、 亮 氨 酸 胶 质 瘤 失 活 1 蛋 白 （leucinerich glioma inactivated 1，LGI1）抗体相关边缘性脑 炎、莫旺综合征、抗 N甲基D天冬氨酸受体（Nmethyl Daspartate receptor，NMDAR）脑炎、副肿瘤性小脑变性 等 。两种分类之间无绝对界限，可能存在重叠的地方， 此外，随着未来研究的深入，可能会出现分类上的调整。 二、免疫相关性睡眠障碍的机制 自身免疫性疾病与睡眠障碍间是复杂的多因素关系， 不同疾病睡眠障碍的发生机制也有所不同。目前有关免疫 相关性睡眠障碍的机制可能为：（1）异常的细胞免疫或体液 免疫导致神经系统调控睡眠/觉醒的区

5、域（如下丘脑、脑干、 大脑皮质等构成的上行激动通路，蓝斑核、中缝核等核团） 及相关神经递质系统功能受损；（2）自身免疫性疾病与睡眠 存在共同危险因素，如遗传易患因素、病毒或细菌感染、疫 苗接种、潜在肿瘤、代谢异常等，增加了两者间的关联；（3） 疾病进程（如疼痛、痉挛、瘙痒、麻木等临床症状）、社会心理 因素（如焦虑、抑郁）、治疗（如药物、器械）干扰睡眠；（4）不 同睡眠障碍之间的相互影响；（5）其他未知的免疫学因素作 用等 。 三、免疫相关性睡眠障碍的临床特征 免疫相关性睡眠障碍可表现为发作性睡病、过度睡眠、 失眠、阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停（obstructive or central sle

6、ep apnea，OSA/CSA）、不 宁 腿 综 合 征（restless legs syndrome，RLS）、周 期 性 肢 体 运 动 障 碍（periodic limb movement disorder，PMLD）、快速眼球运动期睡眠行为障碍 （rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。 然而，不同自身免疫性疾病的睡眠障碍在患病率、人群分 布、临床症状、严重程度等亦存在差异。以下将分别根据不 同疾病进行侧重介绍。 （一）免疫介导的睡眠障碍 1. 发作性睡病：现认为发作性睡病是一种免疫介导性 疾 病 ，可 有 白 天 过 度 嗜

7、 睡（excessive daytime sleepiness， EDS）、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉“四联征”，分为 型和型两种类型。两者均表现为至少3个月的EDS， 多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）显示 睡眠潜伏期8 min，出现2次及2次以上睡眠始发快速眼球 运动期（REM）睡眠。两者区别在于型伴有猝倒及脑脊液 下丘脑分泌素1（hypocretin1，Hcrt1）水平降低（110 pg/ml 或小于参考值的 1/3），型无猝倒且 Hcrt1水平>110 pg/ml 或参考值的 1/3 。研究发现，人类白细胞抗原（human

8、leukocyte anigen，HLA）DQB1* 0602 与发作性睡病密切相 关，此外，甲型H1N1流感病毒或链球菌感染、疫苗接种可致 发作性睡病的发病率升高 。值得注意的是，除了特发性 发作性睡病，越来越多证据表明发作性睡病可继发于 MS、 NMSOD、抗Ma2抗体相关脑炎等神经系统疾病 。 2. 抗 IgLON5 抗体相关脑病：抗 IgLON5 抗体相关脑病是新近认识的一种极为罕见的自身免疫性疾病，患者血清 或脑脊液 IgLON5 抗体阳性，发病的中位数年龄为 64 岁 （4683岁），呈慢性进展性病程，以异态睡眠和睡眠呼吸暂 停 为 主 要 特 征。 同 步 视 频 多 导 睡 眠

9、 图 （videopolysomnography，VPSG）显 示 非 快 速 眼 球 运 动 （NREM）期或 REM 期睡眠行为异常，表现为频繁的肢体运 动、整理物品、打电话等 。还可出现失眠、EDS和喘鸣 等睡眠障碍 。此外，可伴随延髓功能障碍、共济失调、 自主神经功能异常、帕金森样症状、舞蹈症、眼动异常、认知 障碍等表现 。病理示脑干被盖部、下丘脑等部位神经 元丢失和大量磷酸化 tau 蛋白沉积，无明显炎性细胞浸润， 提示本病在免疫和神经变性间存在交叉联系。患者 HLADQBl* 0501，尤其是 HLADRBl* 1001 基因频率显著高 于正常人群 。总体预后不佳，59%的患者最终

10、死亡。 3. KLS：KLS亦称周期性嗜睡，以反复发作的严重嗜睡、 认知改变、摄食异常及性欲亢进为特征，发作间期可完全恢 复正常。本病男性多发，人群患病率为（12）/100 万，发 病的中位年龄 15 岁（482 岁），发病前可有前驱感染，大多 数为散发病例，偶见家族性病例，现被认为是由免疫介导的 疾病。临床上易被误诊为发作性睡病，然而 KLS 患者发 作间期无嗜睡，发作性睡病患者的嗜睡虽可出现较大波动， 但不会完全消失。此外，应注意与精神疾病如双向情感障 碍等相鉴别。 （二）神经免疫性疾病的睡眠异常 1. MS：MS 常表现有视力下降、复视、肢体感觉/运动障 碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍

11、。约 60% 的 MS患者存 在睡眠障碍，40% 左右的 MS 患者出现慢性失眠，包括入 睡困难、睡眠片段化及早醒。MS 患者的 RLS 和 PMLD 发 生率高于健康人群，前者为夜间睡眠时出现的双下肢不适 感，迫使患者不停活动下肢，后者为睡眠时常见于下肢的周 期性、刻板性运动，两者均可导致入睡困难、睡眠维持障 碍及白天嗜睡。MS睡眠相关呼吸障碍可有 OSA、CSA及低 通气综合征，以 OSA 较多见。Kallweit 等回顾了 26 例 MS发作性睡病患者的临床资料，患者伴或不伴有下丘脑病 变及猝倒。此外，MS睡眠障碍还包括昼夜节律障碍、RBD、 过度睡眠等。 2. NMSOD：日本一项研究

12、表明，在13例NMOSD合并下 丘脑病变的患者中，12例表现为发作性睡病或过度睡眠，可 同时伴随Hcrt1水平下降、自主神经功能异常、下丘脑肾上 腺垂体轴功能紊乱等表现。国内学者发现，NMOSD 患 者存在睡眠结构紊乱、睡眠呼吸障碍等。结合血清水通 道蛋白 4抗体（aquaporin 4IgG）阳性、其他核心临床特征及 影像学典型表现有助于识别NMOSD。 3. GBS：一项针对 GBS进行的 PSG检测显示，患者急性 期的总睡眠时间和 REM 睡眠时间减少，睡眠效率降低，入 睡后醒来时间和周期性肢体运动指数均增加，伴有脑神经 损伤和球部症状的患者呼吸暂停指数高 。另一项研究发 现呼吸机的使用

13、、麻木、焦虑和严重的肢体运动障碍是导致 GBS 患者睡眠障碍的主要因素，脑脊液蛋白浓度也与睡眠 障碍有关 。 4. 神经系统副肿瘤综合征：（1）抗 Ma2 抗体相关脑炎： 抗 Ma2 抗体相关脑炎常伴肺癌或睾丸癌，以边缘系统、脑 干、间脑等部位损害为临床特点，表现为精神行为异常、凝 视麻痹、记忆障碍、睡眠障碍等 。其中，患者的睡眠障 碍可有继发性发作性睡病、过度睡眠、RBD、睡眠结构紊乱 等 。大多数出现EDS的神经系统副肿瘤综合征检测到 Ma2 抗 体 阳 性。（2）抗 LGI1 抗 体 相 关 边 缘 性 脑 炎 ：抗 LGI1抗体相关边缘性脑炎好发于中老年男性，呈急性或亚 急性起病，常见

14、精神行为异常、记忆障碍和癫痫发作，亦可 伴随睡眠障碍、面臂肌张力障碍发作、低钠血症等，10% 的 患者合并胸腺瘤，血清抗 LGI1 抗体阳性可确诊，MRI 常提 示颞叶内侧受累。睡眠障碍可表现为失眠、EDS、RBD和 梦境行为等。（3）莫旺综合征：90%的莫旺综合征患者为 男性，临床常见睡眠障碍、神经精神症状和神经性肌强直 等，约 40% 的患者伴有肿瘤，主要为胸腺瘤 。其中，激越 性失眠是莫旺综合征重要的临床特征之一，以严重失眠、不 自主的肢体运动增多及梦样异常行为为主要表现 。此 外，患者 PSG 可见睡眠结构严重紊乱，如顶部尖波、睡眠纺 锤波消失，N1期短暂的REM睡眠插入等。本病多与接

15、触 蛋白相关性蛋白 2（contactinassociated protein 2，CASPR2） 抗体相关，有时亦可检测出低滴度的LGI1抗体。研究发现 在下丘脑、蓝斑核、中缝核等脑部区域，CASPR2 抗体多与 神经纤维结合，而LGI1抗体则与分泌Hcrt的下丘脑神经元 细胞体等结合 。（4）抗 NMDAR 脑炎：抗 NMDAR 脑炎好发 于儿童和青年人，多数为女性，常与肿瘤相关，卵巢畸胎瘤 多见，临床表现为精神行为异常、癫痫发作、记忆障碍等 ， 血或脑脊液中可检测到抗NMDAR抗体。有研究报道，成人 和儿童抗 NMDAR 脑炎患者睡眠障碍的比例分别为 21% 和48.3% 。其中，本病最

16、常见的睡眠障碍是失眠。表 现为完全性失眠的患者，有时类似于散发性致死性失眠9 。 多数患者出现中枢性低通气，严重时需要呼吸机辅助通 气 。此外，患者还可表现为过度睡眠、RBD、睡眠觉醒倒 置、噩梦/夜惊、睡眠需求减少等。（5）副肿瘤性小脑变 性：副肿瘤性小脑变性多见于成年人，女性稍多，特点为快 速进行性的小脑受损症状（躯干和肢体共济失调、构音障 碍、眼震），有时伴随睡眠障碍，患者血清或脑脊液中抗Yo、 抗Tr、抗Hu、抗Ro抗体等可呈阳性，其中以抗Yo抗体最具 特征性，提示乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤。Vale等 报 道通过临床和 PSG 检查证实副肿瘤性小脑变性患者存在 RBD，表现为丧失正常

17、REM 睡眠时的肌张力抑制，而代以 和梦境一致的运动。 四、免疫相关性睡眠障碍的诊断 目前尚缺乏统一的诊断标准，以下诊断要点供临床医 师参考。 1.存在睡眠障碍的病史及临床表现。 2. 完善相关辅助检查：（1）血或脑脊液自身抗体检测；（2）睡眠相关量表、PSG、VPSG、MSLT、脑脊液 Hcrt1、基因 检测、磁共振成像、脑电图、神经电生理等检查；（3）血清肿 瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查； （4）必要时病理活组织检查。 3.明确睡眠障碍为特发性或继发性，若为后者，应注意 寻找原发病。 4.免疫治疗对睡眠障碍有改善作用。 5.睡眠障碍符合2014年国际睡眠疾病分类第三版中

18、相 应的诊断标准 。 6.排除其他可能导致睡眠障碍的非自身免疫性疾病。 五、免疫相关性睡眠障碍的治疗 关于免疫相关性睡眠障碍的治疗，目前尚无标准化方 案，治疗手段主要包括免疫治疗、非免疫治疗药物治疗及其 他治疗。 1. 免疫治疗：包括一线和二线治疗。一线治疗包括糖 皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附治疗；若一线药 物治疗无效或效果不明显，可考虑二线治疗，包括：硫唑嘌 呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、甲氨蝶呤等免疫 抑制剂，MS 还可考虑干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、那 他珠单抗等疾病修饰治疗。 其中，免疫治疗睡眠障碍效果较好的疾病有：MS、 NMOSD、GBS、抗 NMDAR 脑炎等；其余疾病免疫治 疗效果尚未完全确定 。尽管部分疾病免疫治疗 效果不确定，但对新诊断的病例予以免疫治疗仍可能有潜 在的获益。 2. 非免疫治疗药物：促醒剂（安非他命、莫达非尼、哌醋 甲酯、羟丁酸钠、索非那非、Pitolisant等）、镇静/催眠剂、Hcrt 替代物/拮抗剂/激动剂、抗焦虑/抑郁药物、多巴胺受体激动 剂、铁剂、抗癫痫药、锂剂等 。 3. 其他治疗：认知行为疗法、