泰嘉脑血管病

1、缺血性卒中治疗新进展2常用预防缺血性卒中的抗血小板药物 阿司匹林阿司匹林：价格优惠、疗效较差（近价格优惠、疗效较差（近40%40%卒中发生于服用卒中发生于服用阿司匹林患者群）。阿司匹林患者群）。 噻氯吡啶：优于阿司匹林，副反应多，耐受性差。噻氯吡啶：优于阿司匹林，副反应多，耐受性差。 氯吡格雷：与噻氯吡啶同为噻吩并吡啶类药物，优于噻氯氯吡格雷：与噻氯吡啶同为噻吩并吡啶类药物，优于噻氯吡啶，更好耐受性。吡啶，更好耐受性。 低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林+ +缓释双嘧达莫：优于阿司匹林，耐受性缓释双嘧达莫：优于阿司匹林，耐受性差，服用方法复杂（剂量差，服用方法复杂（剂量2 2次次/ /天）。天）。

2、4种常用缺血性卒中二级预防药物的优缺点：阿司匹林预防血管性疾病 治疗心肌梗死相对风险降低治疗心肌梗死相对风险降低20%-25%20%-25% 治疗缺血性卒中相对风险降低治疗缺血性卒中相对风险降低15%-20%15%-20% 阿司匹林预防血管性疾病疗效差阿司匹林预防血管性疾病疗效差研究显示研究显示35%-40%35%-40%缺血性卒中发生在服用阿司缺血性卒中发生在服用阿司匹林的患者匹林的患者阿司匹林价格低，疗效差阿司匹林价格低，疗效差!PRoFESS试验 预防再次缺血性卒中的用药方案PRoFESS：预防再次缺血性卒中的用药方案 国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究N=20,332222析因设计

3、研究对象：缺血性卒中患者75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg200mg ER-DP +25mg ASA bid +替米沙坦80mg75mg氯吡格雷+安慰剂35国家 696分中心主要终点：复发性卒中200mg ER-DP +25mg ASA bid +安慰剂平均随访2.5年注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷病史分布情况阿司匹林+缓释双嘧达莫氯吡格雷随机病人数目1018110151缺血性卒中或TIA史24.2%24.9%缺血性卒中史18.1%18.4%TIA史8.6%8.8%其他动脉粥样硬化性疾病19.3%19.5%PRoFESS:主要终点事件和次要终点

4、事件 主要终点事件 次要终点事件注：*新发或病情加重的CHF定义：患者因CHF症状住院；患者因CHF症状到急诊科就诊；患者需静脉注射利尿剂治疗。CHF=充血性心力衰竭- 卒中（非致死性或致死性）缺血事件 or出血事件 or 原因不明 - 血管事件卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) or血管性死亡- 血管性事件或 CHF卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) or新发的或病情加重的CHF*- 新发糖尿病PRoFESS:患者分布情况随机（20332）ASA+ER-DP(10,181)早期停药2961（29.1%）失访60（0.6%）Clopidogrel

5、（10,151）早期停药2290（22.6%）研究结束存活 9382 （92.2%）死亡739（7.2%）研究结束存活 9330 （91.9%）死亡756（7.5%）失访65（0.6%）注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷PRoFESS：主要疗效终点ASA+ER-DP（%）Clopidogrel（%）风险比（95%CI）P值第一次复发性卒中98.81.01（0.92-1.11） 0.783出血性卒中0.80.4注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷No. at riskASA+ER-DP 10,181 971

6、5 9431 9146 6970 4426 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 1037 终点事件累积风险率时间（年）从随机开始 ASA+ER-DP Clopidogrel HRa 95%CI P value 916(9.0%) 898(8.8%) 1.01 0.92-1.11 0.783 PRoFESS主要终点：复发性卒中注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷（%）氯吡格雷阿司

7、匹林PRoFESS:第一次复发性卒中氯吡格雷阿司匹林+缓释双嘧达莫出血出血缺血缺血其他其他15 其他38 出血事件18 卒中25 缺血事件PRoFESS:次要疗效终点ASA+ER-DP（%）Clopidogrel（%）风险比（95%CI）P值卒中、MI、or血管性死亡13.1%13.1%0.99(0.92-1.07)0.83注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷 MI=心肌梗死次要终点：缺血性卒中、MI、或血管性死亡注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧

8、达莫 Clopidogrel=氯吡格雷时间（年）从随机开始终点事件累积风险率 ASA+ER-DP Clopidogrel HRa 95%CI P value 916(9.0%) 898(8.8%) 1.01 0.92-1.11 0.783 No. at riskASA+ER-DP 10,181 9715 9431 9146 6970 4426 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 1037 氯吡格雷阿司匹林PRoFESS:主要安全终点 与氯吡格雷组比较，ASA+ER-DP组严重出血事件和颅内出血事件发生率显著增高AS

9、A+ER-DP（%）Clopidogrel（%）风险比（95%CI）P值严重出血事件4.13.61.15（1.00-1.32）0.06颅内出血1.41.01.42（1.11-1.83）0.006注：主要终点事件结果显示：其中250例患者中的128例发生反复颅内出血。严重出血事件 ASA+ER-DP Clopidogrel HR 95%CI P value 419(4.1%) 365(3.6%) 1.15 1.00-1.32 0.07事件发生率时间（年）从随机开始No. at riskASA+ER-DP 10,181 9915 9718 9480 7247 4619 2440 1115Clopi

10、dogrel 10,151 9894 9669 9484 7228 4665 2460 1103生命威胁 ASA+ER-DP Clopidogrel 128 （1.3%） 116（1.1%）氯吡格雷阿司匹林16不良事件ASA+ER-DPClopidogrel随机患者数量1018110151因头痛终生停药600（5.9%）88（0.9%）头晕1365（13.6%）908（9.1%）晕厥149（1.5%）76（0.8%）偏头痛（研究开始首6个月）562（5.9%）314（3.3%）复发性卒中的非劣效性检验结果氯吡格雷更优95%CIASA+ER-DP Better Clopidogrel Bette

11、r 注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷PRoFESS结果推翻原方案设定 该研究原假定：阿司匹林该研究原假定：阿司匹林+ +缓释双嘧达莫较氯吡缓释双嘧达莫较氯吡格雷组相对风险减少格雷组相对风险减少13%13%（17151715例复发性卒中）例复发性卒中） 该指导委员会推荐采用非劣效检验的顺贯分析该指导委员会推荐采用非劣效检验的顺贯分析方法，然后采用优效性检验分析方法，然后采用优效性检验分析 试验结果推翻了原假定，证明氯吡格雷更优试验结果推翻了原假定，证明氯吡格雷更优PRoFESS：总结 氯吡格雷与阿司匹林氯吡格雷与阿司匹林+ +缓释双嘧达莫复发性卒中

12、的非缓释双嘧达莫复发性卒中的非劣效性检验结果氯吡格雷更优。劣效性检验结果氯吡格雷更优。 阿司匹林阿司匹林+ +缓释双嘧达莫较氯吡格雷会显著增加颅内缓释双嘧达莫较氯吡格雷会显著增加颅内出血发生率和出血事件。出血发生率和出血事件。 患者服用阿司匹林患者服用阿司匹林+ +缓释双嘧达莫组的失访率显著升缓释双嘧达莫组的失访率显著升高，因无法耐受头痛副反应。高，因无法耐受头痛副反应。 氯吡格雷比阿司匹林氯吡格雷比阿司匹林+ +缓释双嘧达莫更安全、更耐受缓释双嘧达莫更安全、更耐受。 基于基于PRoFESSPRoFESS实验研究，指南将推荐氯吡格雷为预防实验研究，指南将推荐氯吡格雷为预防再次缺血性卒中的首选用

13、药。再次缺血性卒中的首选用药。抗血小板治疗方法 氯吡格雷：首选抗血小板治疗药物氯吡格雷：首选抗血小板治疗药物 与阿司匹林相比，有更好疗效，有更好耐受性。与阿司匹林相比，有更好疗效，有更好耐受性。 与阿司匹林与阿司匹林+ +缓释双嘧达莫相比，更好耐受性，更安全。缓释双嘧达莫相比，更好耐受性，更安全。 各指南推荐各指南推荐 阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷：用于当其他治疗无效时氯吡格雷：用于当其他治疗无效时 基于基于MATCHMATCH研究和研究和CHARISMACHARISMA亚组分析结果亚组分析结果 增加出血事件增加出血事件 阿司匹林阿司匹林+ +缓释双嘧达莫：用于患者对氯吡格雷无效时缓释双嘧达

14、莫：用于患者对氯吡格雷无效时 ESPS-2ESPS-2，ESPRIT, PRoFESSESPRIT, PRoFESS研究证实，研究证实，ASA+ER-DPASA+ER-DP疗效可。疗效可。 阿司匹林：用于患者经济承受不起其他药物治疗时阿司匹林：用于患者经济承受不起其他药物治疗时 由于疗效差（近由于疗效差（近40%40%卒中发生于服用阿司匹林患者群）、有更卒中发生于服用阿司匹林患者群）、有更好替代，不再是一线用药好替代，不再是一线用药21欧洲卒中防治研究-2 (ESPS 2): 阿司匹林+缓释双嘧达莫较阿司匹林相对风险减少23.1%研究设计受试者来自欧洲13个国家59个临床研究中心； 采用双盲、

15、随机，安慰剂对照，22析因设计研究对象纳入3个月内脑血管疾病发作患者6602例，年龄18岁（平均年龄66.7岁）研究药物ASA+ER-DP (25 mg ASA/200 mg ER-DP bid); ER-DP (200 mg bid); ASA (25 mg bid); placebo主要终点卒中，死亡，卒中或死亡次要终点TIA，其他血管性事件治疗持续时间2年ESPS 2:ESPS 2:P=0.006Total number of eventsTotal number of events (2-year followup)StrokeStroke206 157 050100150200250

16、ASA/ER-DPASA23% RRR(n=1,650)9.5%12.5%3935MIMI2.4%2.1%13% RRR(n=1,649)ESPS 2 Group. J Neurol Sci 1997;151(suppl):S1-S77.P=ns注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷 RRR=相对风险减少率TIA是急症 !FASTER 该研究为随机双盲试验，纳入该研究为随机双盲试验，纳入24h24h内内TIATIA或轻度卒中或轻度卒中患者患者 年龄年龄4040岁岁 TIATIA发作时，必须有衰弱或语言障碍，持续发作时，必须有衰弱或语言障碍，持续5min

17、5min 随访随访9090天天阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林+ 辛伐他汀辛伐他汀阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林 +氯吡格雷氯吡格雷+辛伐他汀辛伐他汀Kennedy, et al, Lancet Neurol, 2007FASTER 与阿司匹林单用相比，氯吡格雷与阿司匹林单用相比，氯吡格雷+ +阿司匹林联用显著减阿司匹林联用显著减少少9090天事件发生率天事件发生率 卒中发生率减少卒中发生率减少3.8%3.8% 卒中，卒中，MIMI，血管性死亡发生率减少，血管性死亡发生率减少3.3%3.3% 卒中，卒中，TIATIA，冠状动脉综合征，全因死亡发生率减少，冠状动脉综合征，全因

18、死亡发生率减少7.0%7.0%氯吡格雷对颈内动脉内膜剥脱术患者MES数目的影响 100100例拟行例拟行CEACEA病人在常规病人在常规ASAASA应用的基础上（应用的基础上（ASA150mg/ASA150mg/日）日） 于手术前夜随机给予氯吡格雷于手术前夜随机给予氯吡格雷75mg75mg（研究组（研究组4646例）或安例）或安慰剂（对照组慰剂（对照组5454例）例） 术后三小时内进行术后三小时内进行TCDTCD微栓子监测。微栓子监测。 统计分析：统计分析： 为了使统计学更有意义，取任意时段（10分钟内）MES数目20个作为分界计算值。ASA氯吡格雷ASA 术后3小时内氯吡格雷组栓塞形成的数量

19、（1/46, 2.2%) 明显低于对照组（10/54, 18.5%）相对危险性下降10倍 (odds ratio, 10.23; 95% CI, 1.3 to 83.3; P=0.01)术后3小时内监测到的MES的累计数量下降了8.8%ASA+氯吡格雷单独用ASA66.762.9%75.522.7% 结果：应用氯吡格雷后ADP血小板结合率下降73.22.9%73.63.1%术前应用氯吡格雷前后血小板ADP结合率 (1x10-6 mol/L) Pre-DrugPost-DrugPercentage of platelets binding fibrinogenPayne DA, Jones CI

20、, Hayes PD et al. Circulation 2004:109(12):14761481. 结论 氯吡格雷使氯吡格雷使ADPADP介导血小板结合率降低。介导血小板结合率降低。 氯吡格雷阿司匹林能减少术后氯吡格雷阿司匹林能减少术后MESMES的发生的发生，相对危险性下降，相对危险性下降1010倍，从而减少术后栓塞倍，从而减少术后栓塞的发生。的发生。每年数以十万单位计的PCI泰嘉患者Diversity across tries 生物等效性ACS临床试验血小板聚集率试验PCI临床试验50mgVs75mg试验Time泰嘉临床试验与实际应用 泰嘉中国各级试验及临床实际应用泰嘉与美国USP3

21、1标准的氯吡格雷对照(泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷)泰嘉的标准已列为最新药典中氯吡格雷的标准泰嘉生物等效性试验泰嘉与国外氯吡格雷泰嘉与国外氯吡格雷75mg75mg、150mg150mg生物等效性对照生物等效性对照泰嘉75mg生物等效性试验泰嘉150mg生物等效性试验泰嘉生物等效性试验泰嘉与国外氯吡格雷75mg、150mg生物等效性对照泰嘉75mg生物等效性试验泰嘉150mg生物等效性试验根据AUC0-t和AUC0-计算泰嘉的相对生物利用度分别为112.8%42.4%和114.5%44.2% 统计学分析两药生物等效，泰嘉数据上优于国外氯吡格雷泰嘉的平均相对生物利用度泰嘉的平均相对生物利用度F

22、rFr为为101.8%101.8%，优于对照剂优于对照剂 组内比较：*P0.05，*P0.01；两药间比较均无显著性差异药效学指标- 24小时内各时刻ADP诱导的血小板聚集率泰嘉在颅外段颈动脉狭窄支架置入术后疗效观察第三军医大学大坪医院野战外科研究所脑三科重庆医科大学神经科学中心 目的 ：比较泰嘉与国外氯吡格雷在支架术后的有效性和安全性 研究对象： 经血管造影证实的症状性颈动脉狭窄50%，无症状性颈动脉狭窄 70%（NASCET标准） 国产氯吡格雷在颅外段颈动脉狭窄支架置入术后的短期疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志，2010,18（12）148例患者泰嘉73例术前连续服用5天阿司匹林肠溶片20

23、0mg/d和泰嘉75mg/d颅外段颈动脉狭窄支架置入术术后继续服用上述剂量药物6个月国外氯吡格雷75例术前连续服用5天阿司匹林肠溶片200mg/d和氯吡格雷75mg/d颅外段颈动脉狭窄支架置入术R急性支架内血栓术后6个月复查颈动脉CTA支架置入后再狭窄未发生未发生 结果：两组病人中泰嘉组（n=73） 波立维组（n=75） P胃肠道不适 6（8.21%） 5（6.67%） NS上消化道出血 0 （0） 1（1.33%） NS皮疹 00 NS紫癜 5 （6.85%） 4（5.33%） NS血小板减少1 （1.37%） 1（1.33%） NS粒细胞减少 01（1.33%） NS脑出血 0 1（1.3

24、3%） NS总计（例） 13 (16.44%) 13(17.33%) NS 药物不良反应：表2 两组药物不良反应发生率比较结论 泰嘉与国外氯吡格雷在颈动脉支架置入术的术中、术后并发症及药物不良反应发生率相近，泰嘉性价比更高，更值得在临床推广使用。探讨：中国患者出血的附加危险因素 低体重是患者抗栓出血的重要危险因素 按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重） 欧美的氯吡格雷日剂量75mg对国人是否过量？4175mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异Payne, D. A. et al. Stroke 2007;38:2464-

25、2469PRASUGREL不同人种试验的意义PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。 4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:127-13589例健康人25例中国人20例日本人22例韩国人22例欧美人43结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制过往通常认定的风险因素亚太

26、人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件 低体重 女性 高龄出血独立风险因素 亚太人种 低体重 肾功能不全 治疗手段美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)Logistic regression analysis The American Journal of Cardiology Vol. 94 Sep. 1, 2004出血患者和不出血患者比较出血患者（n=184）不出血患者（1,

27、799）P 值优势比（95%CI）年龄（yrs）70.965.90.001亚太人71.7%50.6%0.0011.53(1.03-2.26)欧美人21.7%32.7%性别（% 男性）58.7%66.5%0.05体重（kg）*64.9%73.9%0.0010.98(0.97-0.99)充血性心力衰竭44.6%33.8%0.005脑血管疾病15.8%11.0%0.054糖尿病42.4%32.5%0.01全身性高血压65.8%61.1%肾功能不全20.8%17.7%0.0012.32(1.58-3.39)Q波心肌梗死51.6%50.4%吸烟25.5%21.2%联合抗血小板治疗74.5%82.3%0.

28、01GPb/a抑制剂12.0%19.0%联合抗凝治疗59.2067.5%溶栓治疗12.5%19.9%心导管插入术55%72%0.0010.53(0.37-0.77)冠状动脉旁路手术26%18%0.005主动脉球囊反搏术23.4%8.40%0.0014.44(2.90-6.80)重症监护室（d）8.02.70.001死亡率33.6%11.2%0.001亚太人种是抗栓治疗出血的独立危险因素氯吡格雷抑制人体血小板聚集及相应不良作用发生的情况欧美人种欧美人种 50mg 50mg 和和75mg75mg氯吡格雷日剂量达稳态时没显著性差氯吡格雷日剂量达稳态时没显著性差异异 中国人体中国人体50mg50mg日

29、剂量血小板聚集抑制率达日剂量血小板聚集抑制率达46-53%46-53%，与欧美人，与欧美人种使用种使用75mg75mg相仿相仿25mg25mg日剂量在泰嘉日剂量在泰嘉期试验中也有良好的抑制率，达期试验中也有良好的抑制率，达39%39%且且与给药前有显著性差异与给药前有显著性差异目前各个国家对氯吡格雷基础药效的评估主要皆观察其对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷日剂量大于50mg东方人群不良事件即大量增加 而血小板聚集抑制率却相似日本厚生省分析日本氯吡格雷临床药理试验B及期A、B中1036例患者氯吡格雷剂量低日剂量中日剂量高日剂量25mg25mg-50mg50-75mg不良反应120%125%343

30、% 各种日剂量在东方人种患者群中的不良反应：50mg和75mg氯吡格雷治疗脑血管梗塞患者的疗效及安全性对照试验日本厚生省 多中心、随机、双盲对照试验 日本全国118个中心 1110例患者（558例入50mg组，552例入75mg组） 患者20-74岁、体重50kg确诊脑血管梗塞 试验治疗持续52周 疗效 心脑血管缺血性事件、血管性死亡和其它心脑血管缺血性事件、血管性死亡和其它血管性事件血管性事件 安全性 出血事件、其它不良事件（白细胞减少、出血事件、其它不良事件（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜、肝功中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜、肝功能受损）能受损） 所有终点比较： 40.2%

31、 vs 42.9% 有效性（缺血事件）3.8% vs 2.6% (p=0.4118）没统计学差异 出血事件14.0% vs 16.5% ( p=0.2274) 统计学分析有利于50mg, the hazard ratio for the 50mg group was 0.831 (95% CI: 0.615 to 1.124) 其它不良事件22.4% vs 23.8% (p=0.5834）统计学分析有利于50mg, the hazard ratio for the 50 mg group was 0.935 (95% CI: 0.735 to 1.190)SUMMARY 50mg Vs 75mg 此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高。5252周的缺血性终点只有周的缺血性终点只有2.6-3.8%,2.6-3.8%,50mg50mg和和75mg75mg氯吡格雷的疗效无统计性差异氯吡格雷的疗效无统计性差异 安全性无统计性差异但有利于安全性无统计性差异但有利于50mg50mg 以临床药理及药物经济学原理评估，以临床药理及药物经济学原理评估，50mg50mg优于优于75mg75mg氯吡格雷氯吡格雷泰嘉和日本氯吡格雷的使用剂量日本目前氯吡格雷的使用情况医生根据患者的病情