CD4调节性T细胞的表面分子标记物和作用机制初探

1、CD4+调节性 T细胞的表面分子标记物和作用机制初探 4+调节性细胞的表面分子标记物和作用机制初探 【摘要】胸腺来源的 4+25+调节性细胞在外周免疫耐受机制中发挥着 重要作用。 其表面表达多种分子标志， 包括 25-2受体a链、细胞毒细胞相关抗原 -4-4、肿瘤坏死因子受体家族相关基因和程序性死亡 1-1、叉头翼螺旋转录 因子 3等膜分子。 然而这些细胞表面分子均非调节性细胞的特征性标志，不能据以区分 调节性细胞与活化的细胞。 寻找合适的表面分子标记物将是对调节性细胞进行深入研究的关键 步骤。 本文就近年来关于 4+调节性细胞的分子标记物及作用机理的研究做 一综述。 【关键词】4+调节性细胞

2、；分子标记物；3 调节性细胞,能够阻止针对自身抗原的炎症反应， 并能限制自身免疫病 的发展。 这些具有免疫调节作用的细胞以两种形式存在， 一种是体内自然存在 的细胞，另一种是经诱导后产生的细胞。 本文就近年来关于 4+调节性细胞的分子标记物及作用机理的研究做 一综述 14+调节性细胞的起源 4+25+细胞是目前研究较多的亚型，其他还有 3 和 114+25+细胞在自 身免疫耐受中起重要作用，它来源于胸腺的 4+25-细胞。 在胸腺的自然选择过程中， 淋巴细胞受体与低密度的 -类肽复合物或胸 腺内皮细胞递呈的外周自身肽间高亲和力的反应介导 4+25+细胞的分化发 育。 此外，最近发现当未成熟淋巴

3、细胞在胸腺中经历选择时，对自身抗原 肽分子亲和力较高的一群 4+细胞被部分活化 ,并获得其他一些特性，发育 成为具有免疫抑制功能的 4+25+细胞，这种选择途径被称为另类阴性选择 1与 3是另外两类比较常见的调节性细胞。 1 的主要特征是分泌高水平的-10,低水平的-2,中度水平的-B、和-53 区 别于 1主要在于其分泌高水平的-伎 需要指出的是， 25分子不能将 4+25+细胞与 1、3细胞区别开来。 前者组成性表达 25,后者在细胞活化后也表达 25,但 4+25+细胞是源于 胸腺的一个独特的细胞亚群，而 1、 3细胞则是在外周生成的。 多数情况下，、 3 是通过抗原反复刺激诱导产生的。

4、 在- 1 0存在的条件下，慢性激活 4+细胞可诱导的产生，口服 -4及可诱 导 3的产生。 24+调节性细胞的分子标记物 4+25+细胞表面表达多种分子标志，包括 25-2 受体a链、细胞毒细胞 相关抗原 -4-4、肿瘤坏死因子受体家族相关基因和程序性死亡 1-1 等膜分 子。 然而这些细胞表面分子均非的特征性标志，不能据以区分与活化的细 胞。 等发现 3 叉头翼螺旋转录因子在 4+25+调节性细胞中特异性表达，且 对该群细胞的发育和功能起重要作用。 3 可在一定程度上反映 4+25+的水平和活性 2 但也有学者发现 3 表达 并非 4+25+的激活信号。 活化的 4+25+不表达 33 不

5、仅在 4+25+细胞表达，也在激活的 4+25-细 胞、 8+细胞表达。 在小鼠中 3 只特异性地表达于胸腺和外周血的 4+25+,可作为 4+25+的 一个特异性标志。 然而人类的 3 除在 4+25+上表达外，在刺激时，其他非调节性细胞也 表达，因此 3 在人类 4+25+上的表达并不具有特异性， 3 表达的量并不一 定代表的量3与人类不同，小鼠的细胞在刺激时 3 表达并不增加，但在-B 存在时 3 表达增加，而且与调节功能相关的表面标志，如 25、 -4、均表达 43 缺陷的小鼠缺乏调节性细胞，导致免疫调节障碍和自身免疫紊乱。 在人类连锁的 3 基因的突变可以导致免疫调节缺陷、多种内分泌

6、病和 连锁自身免疫综合征。 3 可以封闭家族转录因子-和-K的作用，诱导他们的靶基因，从而发挥 -2的转录抑制子的作用 5,6序列分析发现在 3 位点上有 3 个高度保守的非 编码区 3启动子区、-B传感器区、调节性细胞特异性脱甲基作用区7天然 的调节性细胞和诱导的调节性细胞的的甲基化作用是不同的 天然的调节性细胞是完全的甲基化，而诱导的甲基化作用与活化的传 统的细胞类似 8,9关于人类 3+4+细胞的基因表达、 表现型、 抑制功能的研 究结果不尽相同。 近来等人 10对 45 和 45 进行了研究，发现 45 可以作为 3 细胞的表达 标志，而 3+45+细胞属于效应性调节性细胞，具有很强的

7、抑制功能。 最近的研究 1113表明对抑制具有重要的调节作用。 -155 和-146在鼠的 3依赖的上高表达， 刺激后在效应性细胞和骨髓细 胞上暂时上调。 -155 和-146抑制细胞因子信号转导抑制剂 1 的表达，他对 1 具有关键 的阴性调节作用。 -146 主要是控制调控 1 应答的能力 14研究发现 3不仅表达在细胞上， 在胰腺癌细胞上也发现 3 的和蛋白。 在体内胰腺癌细胞是细胞增殖的有效抑制剂。 3 表达的减少部分地逆转了胰腺癌细胞的抑制活性 15-等人 16把新 鲜分离的 4+25-效应性细胞和胰腺癌细胞 89,357 共同培养，诱导的扩增被 抑制。 但是目前还不知道这种抑制是由

8、 3+肿瘤细胞直接作用的， 还是由于某 些效应性细胞转化成了 1或 3间接作用的。 也有报道 17认为 27 可以作为调节性细胞的一个特异性标志，在 25 表达时，27-7 受体的a链可以区别和活化细胞。 应为 27 低表达 27，而活化的效应细胞为 27 高表达 27。 等 18 运用微点阵基因表达谱技术发现， 4+25+细胞表面 127 表达下调， 而大部分 4+3+细胞表面均为 127 低表达，且体外具有抑制活性。 近来有研究 19,20表明或 32 可能是调节性细胞的特异性活化标志。 是反复刺激产生的一种样受体。 它被认为是人类 4+253 调节功能的补充。 调节性细胞上 -介导的的下

9、调导致了抑制能力的下降； 而非调节性细胞 上的过分表达也能发挥类似于调节性细胞的抑制功能，因此提示在活化的 调节性细胞上发挥重要的功能 21 23 3 调节性细胞的作用机制 尽管付出了很大的努力，但是调节性细胞抑制效应性细胞的作用机制 还不十分明确，可能涉及抑制性细胞表面分子和抑制性细胞因子。 31 抑制性细胞表面分子的调节作用 细胞发挥抑制作用是细胞因子非依赖的，而主要依赖于细胞间直接接 触，并通过来激活抑制性细胞。 参与细胞接触抑制的重要分子之一为该细胞表达的 -4 细胞活化后 -4的 表达增加，并持续表达。 -4 分子胞浆区可与磷酸酶 -1 及结合，对 4+及 8+细胞活化均有负调节 作

10、用。 -4 与 7 配接后，其胞内段携带的传递抑制信号， 抑制细胞的增殖和活化。 用抗-4 单抗可阻断细胞的抑制作用。 调节性细胞上表达的 -4 可以刺激树突状细胞表达吲哚 2,3-双加氧酶， 分解色氨酸 24 但-4 缺陷小鼠的细胞也能发挥某种程度的抑制作用 25因 此，-4 在细胞功能中的作用还需进一步研究 -3 是 4相关的蛋白，在调节性细胞上高表达。 -3 与上的类分子结合，从而减弱活化的效应性细胞的功能。 因此，或在抑制效应性细胞功能上发挥重要作用 264+25+ 细胞所表达 的膜型-B也可能是其介导免疫抑制功能的重要分子之一， 这不同于细胞产 生的分泌型-B。 -B隐性相关肽在活化

11、的调节性细胞表面表达并发挥抑制分子的作用。 的表达需要 ,他们在调节性细胞表面相互结合。 作为的转运子，把带到免疫应答的部位，释放 -B。 28 分子也是参与接触抑制作用的分子之一，例如，加入抗 28 抗体不 仅能明显加强 4+25-细胞的反应， 还可几乎完全消除 4+25+细胞的抑制作用。 此外， -也参与接触抑制机制。 是受体超家族成员之一，抗单抗能阻断 4+25+细胞的抑制功能。 32 细胞因子的调节作用 细胞分泌的两个重要的细胞因子为 -10和-B。 其中以-10对效应性细胞的抑制作用占主导， 通过-10对效应性细胞的 抑制作用强于通过-B。 -10 是分化因子及细胞活化因子，在天然免

12、疫过程中是重要的负调节 因子 它抑制巨噬细胞分泌、 -1、-6 和趋化因子，抑制巨噬细胞对细胞的辅 助作用 -10 基因敲除的小鼠易发生炎症性损伤，其原因之一可能在于巨噬细 胞的激活失去了控制 -10 可直接抑制 -2 的产生。 25 分子即为-2 a链，25+细胞介导抑制作用的机制之一就是被动地吸 收由效应细胞产生的 -2 有高浓度的 -2 存在时， 细胞可出现明显的经介导的 增殖反应。 当其不依赖于的刺激因素刺激时，细胞的反应水平正常。 -0 还具有抑制前炎症细胞因子的产生，抑制抗原特异性细胞的激活， 抑制单核细胞表达 -1 类抗原和辅助刺激分子， 抑制单核细胞和巨噬细胞产 生等功能。 给

13、予外源性 -0 能够使双阴性细胞对凋亡易感， 并且使它们失去抑制功 能。 -B在免疫调节与耐受中的重要性已经逐步被认识。 -B的作用主要有以下几方面 1-B能够抑制包括细胞、细胞、巨噬细胞 等在内的多种细胞，并且-B产生量的增加与阻止自身免疫病的发展及自身 免疫病的恢复有关；2-B能与-4协同作用终止免疫反应；30、1及 2细胞 亚群在与-4交叉连接的情况下都能分泌-B; 4细胞分泌的-B不仅能对效应 细胞发挥抑制作用，也能对记忆性细胞发挥抑制作用； 5- B可与其他抑制 性分子一起作用，在免疫特赦部位维持一种稳定状态，在其他器官稳定状 态的维持中可能也有重要作用； 6-B下调黏附分子，并且抑

14、制白细胞向内 皮细胞的黏附；7- B还有一个明显的作用就是直接抑制的产生。 用-B处理过的 4+细胞在葡萄球菌肠毒素的刺激下， 产生的数量较之没 有用-B处理过的 4+细胞明显减少。 此外，在实验中为了增加抗体的产生，需要在培养幵始时加入抗 -B抗 体，这表明-B是调节早期细胞的活性而不是细胞的分化。 大量细胞产生的高水平的-B能够抑制的产生，少量细胞产生的低水平 的-B只能在短距离以细胞接触的方式发挥抑制作用。 另外，有研究表明 -35 属于-12 家族主要由调节性细胞产生。 -35 缺乏的调节性细胞的抑制功能下降 27表达-2高亲和力受体a链的 调节性细胞可以和效应性细胞产生的 -2结合。

15、 细胞因子缺乏诱导的凋亡在调节性细胞抑制免疫应答中也发挥重要 作用 28高浓度的 -2 和-15可以完全消除调节性细胞的免疫抑制作用， 而-4 和-7的结果不同。 综上所述， 4+调节性细胞在正常人体稳态的维持， 在肿瘤、器官移植、 自身免疫性疾病及病毒感染等病理状态下都起着重要作用。 因此，进一步深入研究 4+调节性细胞有重要意义， 随着对研究的深入， 也许会为人类疾病的治疗提供新的靶点。 【参考文献】 1,2006,36264-266 2 34+,2008,675664-671 3, 3?4+3-,2007,1102983-2990 4, -,103+3+-,2007,2041757-17

16、64 5, 3-,2005,1025138-5143 6, ,3,2006,111607-1619 7, 3-?,2009,983-89 8, ,3 3+,2007,372378-2389 9, ,-325-4+,2008,201041-1055 10, ,3+,2010,10490-500 11, ,-146-1,2010,142914-929 12, ,3-1551,2009,3080-91 13, ,1,2009,31220-231 14,-,-31-213,2009,391608-1618 15,-,3,2007,678344-8350 16-,-4+3+,2009,3212-21 17, -,4+-4+-,2009,39391-403 18, -,12734+,2006,203