5963例糖尿病患者辛伐他汀降胆固醇治疗的MRCBHF心脏保护研(精)

1、Page:1仅供内部使用59635963 例糖尿病患者辛伐他汀降胆固醇治疗的MRC/BHFMRC/BHF 心脏保护研究：随机安慰剂对照试验心脏保护研究协作组摘要背景尽管糖尿病患者血浆 LDL 胆固醇的水平常常与普通人群的水平相近，但是这 些患者心血管疾病的发病率及死亡率增加。既往有关糖尿病患者降胆固醇治疗疗效 的研究资料不多。虽然糖尿病患者发生心血管疾病的危险升高，但是目前多数糖尿 病患者并未接受降胆固醇治疗。方法在英国入选 5963 例糖尿病患者(年龄在 40-80 岁之间)及 14573 例阻塞性 动脉疾病患者(未合并糖尿病)，随机接受辛伐他汀 40mg/日或安慰剂治疗。在这 些既往疾病亚

2、组和其他相关亚组中，分析了首次主要冠状动脉事件(如：非死性心 肌梗死或冠状动脉疾病相关的死亡)及首次主要血管事件(如:主要冠状动脉事件、脑卒中或血管重建术)的发生情况。治疗期间随之发生的血管事件也进行了分析。对辛伐他汀治疗组与安慰剂治疗组(如：意向治疗)进行比较，发现在5 年的治疗中，两组 LDL 胆固醇平均相差 1.0mmol/L(39mg/dL)。结果无论是糖尿病组患者还是非糖尿病组患者，其首次主要冠脉事件、脑卒中及 血管重建术的发生率均降低 1/4。在糖尿病组中，任何主要血管事件的首次发生率 最终下降22%( 95% CI 13- 30)(辛伐他汀治疗组为 601 20.2% 比安慰剂治

3、 疗组 748 25.1%，p0.0001),与其他心血管疾病高危患者的结果相似。2912 例入选时未合并阻塞性动脉疾病的糖尿病患者，其任何主要血管事件的首次发生率显 著下降33%( 95% CI 17-46，p0.0003)。2426 例降脂治疗前 LDL 胆固醇水平 低于3.0mmol/L(116mg/dL)的糖尿病患者，其任何主要血管事件的首次发生率下降 27%( 95% CI13 - 44，p=0.0007)。对不同的其他糖尿病亚组进行分析，包括糖 尿病病程长短、糖尿病的不同类型及糖尿病的控制程度；入选的年龄超过65 岁或入选时合并高血压病；总胆固醇低于5.0mmol/L(193mg/

4、dL)的患者，发现其任何主要血管事件的首次发生率均下降约 1/4。 此外， 随机分组后首次发生主要血管事件 的患者，接受辛伐他汀治疗后，其在治疗期间随后发生血管事件的比率下降。结论研究结果证明，糖尿病患者接受降胆固醇治疗可获益，即使这些患者未合并明确的冠状动脉疾病或血胆固醇水平不高。在不同的糖尿病亚组，接受辛伐他汀 40mg/日治疗可使其首次主要血管事件的发生率降低约1 / 4。在排除用药依从性不好的干扰因素后，辛伐他汀实际用药很可能降低上述事件的发生率约1 /3。例如，不合并阻塞性动脉疾病的糖尿病患者，辛伐他汀40mg/日治疗 5 年，可使每 1000人中有 45 人至少避免一次主要血管事件

5、(在这 45 人中约可避免 70 次首发的或治 疗期间随后出现的主要血管事件)。对于主要血管事件的高危糖尿病患者，不管其Page:2仅供内部使用基线的胆固醇水平如何应常规使用他汀类药物。(Lancet 2003;361:2005-16)刖言糖尿病在全球的发病率非常高，估计全世界约有 1.5 亿人患有此病，预计到 2025 年 糖尿病的发病率将翻倍。1心肌梗死和脑卒中是糖尿病患者的主要易患疾病，多数 糖尿病患者死于心血管疾病。242 型糖尿病患者即使血糖控制良好，其血甘油三酯 水平仍高，HDL胆固醇水平低，而 1 型糖尿病患者只有在血糖控制不好时才会出现 上述血脂异常。5,6无论是 1 型还是

6、2 型糖尿病患者，其血总胆固醇及 LDL 胆固醇 的水平均与一般人群接近。因此，除了有明显血脂异常或既往有冠心病病史的糖尿 病患者外，多数糖尿病患者即使心血管疾病的危险增加也未接受降胆固醇治疗。7,8另一方面，糖尿病的治疗更趋向于重视血糖和血压的控制。9,10不同人群的观察性研究显示，血 LDL 胆固醇水平与冠心病的危险之间呈连续正相 关，即使 LDL 水平低于西方总人群水平时上述相关仍然存在。且未发现LDL 胆固醇的下限阈值，即血 LDL 胆固醇水平较低并非意味着冠心病的危险较低。11-15将 冠心病的危险取对数后（或加倍），发现血 LDL 胆固醇水平与冠心病的危险之间几 乎呈线性相关，提示

7、 LDL 下降的绝对值与冠心病危险的降低相关，在全部研究范 围内这种相关性是类似的。例如在筛选参与多重危险因素干预试验 （MRFIT）的 36 万美国中年男性中12，无论患者的基线胆固醇水平如何，其总胆固醇持续减少 1.0mmol/L，冠心病的危险约下降 50%。MRFIT 研究中，基线水平有糖尿病的 5000 名男性和其余无糖尿病的男性均存在类似的相关性，在每一血胆固醇水平，糖尿病 患者冠心病死亡的绝对危险比非糖尿病患者高三至五倍。最近，英国前瞻性糖尿病 研究（UKPDS）16对 3000 例 2 型糖尿病患者进行了研究，进一步证实了血LDL 胆固醇水平与冠心病危险之间类似的直接持续相关性。

8、糖尿病患者发生大血管并发症的危险升高，但是在既往他汀类药物降胆固醇治疗的 随机研究中却相对较少地对这类患者进行研究。仅对约1500 例既往有冠心病史的糖尿病患者（主要是 2 型糖尿病）进行了研究，17-20亚组分析表明，降胆固醇治疗 对冠心病危险性的成比例影响，在糖尿病患者和其他人群的研究中是类似的，20-23这些结果间接提示，对于尚无冠心病症状的糖尿病患者，降LDL 胆固醇治疗可能有益。但是既往并无直接证据证明这一点。因为他汀类药物降脂治疗的一级预防研 究仅有数百例这样的患者，冠心病事件较少。24,25心脏保护研究（HPS）旨在前瞻 性的评价在样本量较大的糖尿病患者中， 采用他汀类药物降脂治

9、疗数年，LDL 明显 降低对血管事件的发病率及死亡率的影响。患者与方法研究的详细资料既往报道过（也可在网上查到），总结如下。23 2627入选及随访既往有糖尿病、 冠心病、 非冠状动脉的动脉阻塞性疾病或接受治疗的高血压（如果 是男性，年龄应在 65 岁以上）病史的患者可以入选本研究。患者的年龄在40-80岁之间，非空腹血总胆固醇水平至少大于3.5mmol/L（135mg/dL）。糖尿病的分类依据糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）23,28的定义。1 型糖尿病指 30 岁以 前被诊断为糖尿病，且诊断后的 1 年内开始使用胰岛素或者是 40 岁以前被诊断， 诊

10、断后的 1 年内开始使用胰岛素，且体重不足理想体重的 120%。除 1 型糖尿病外， 其他被诊断的糖尿Page:3仅供内部使用病定义为 2 型糖尿病。除外对他汀类药物有明确适应症或禁忌症的患者，或者是有下列情况的患者：心肌梗死、脑卒中、6 个月内曾因心绞痛入院；慢性肝病或肝功能异常的证据；严重的肾脏病变或肾功能明显受损的证据；炎症性 肌病或肌病证据；合用环抱素、贝特类药物或大剂量的烟酸；育龄期妇女；严重的 心功能衰竭；除血管疾病或糖尿病外的其他威胁生命的疾病；其他影响患者长期用 药依从性的情况。根据病历记录发现可能入选的患者，在征求其社区医生的意见后将患者收入当地的 研究门诊。在最初的筛选过程

11、中，检测非空腹血总胆固醇并指导患者改善膳食结构， 预防血管疾病的其他危险因素。对准备入选的患者详细说明试验的情况，签署知情 同意书后，进入随机分组前的导入阶段，包括 4 周的安慰剂治疗及随后 4 6 周辛 伐他汀 40mg/日的治疗。将入选患者的血脂情况（包括直接检测的LDL 胆固醇水平）告知其社区医生，并询问社区医生该患者是否有使用他汀类药物的明确适应症 及禁忌症。在导入期未发生主要问题，用药依从性好的患者以双盲的方式随机接受 辛伐他汀40mg/日治疗或相匹配的安慰剂，研究药物按照日历进行包装（另外， 采用 2X2 因子设计，抗氧化剂维生素或相匹配的安慰剂胶囊）。29患者在用药后的 4、8、

12、12 个月到研究门诊进行常规随访检查。以后每6 个月检查一次直到最后的随访期。对于那些不能在研究门诊就诊患者在指定随访时间采用电 话联系（或通过他们的社区医生继续进行随访）。在每次随访时检查患者所剩余的 日历包装型药片，以评价患者的用药依从性。患者及其社区医生会被告知其他相关 研究的结果，1720 24,25如果认为患者出现应用他汀类药物的指征时，建议患者使用非研究用的其他他汀类药物。每次随访时采集的血样在中心实验室进行检测。通过 丙氨酸转氨酶监测肝功能。患者如出现不能用其他病因解释的肌肉症状或合用了非 研究用的其他他汀类药物时应检测肌酸激酶。为了评价治疗对血脂的影响，在每年 同一时间随访的病

13、人和 2000 年 8 月至 2001 年 8 月间参与随访的病人中（如，平均 4.6 年后）检测非空腹的血脂水平。比较所有辛伐他汀治疗组与安慰剂治疗组患者 的平均血脂水平，无论患者用药的依从性如何（任何从初始筛选时缺失的资料均视 为未使用他汀类药物）。对于合并糖尿病的患者在入选时使用 Beckman Synchron CX 分析仪（Beckman, Fullerton，意大利），采用免疫浊度测量法检测糖化血红蛋白A1c（HbA1c），参考范围是 3.9 5.7%。随访期使用 Menarini 分析仪（Me nari ni，Flore nee,意大利），采用 HPLC 方法检测，参考范围是 4

14、.5 5.7%。30随访时出现下列情况均应记录：任何可疑的心肌梗死、脑卒中、血管介入治疗、癌 症或其他严重的不良事件以及患者在随访期间住院的所有其他主要原因。向社区医 生（如果有必要，查阅住院记录）咨询详细情况，明确是否有与主要血管事件、癌 症或死亡相关的报告，在英国国家注册机构查阅癌症的部位及确认的死亡原因。所 有上述信息均经协调中心的临床医生进行汇总及编码，这些医生并不了解患者的入 组情况及血脂情况。心肌梗死及脑卒中的分类标准遵照以往的标准。27截肢列入非冠状动脉血管重建术的预后范围，因为多数这类患者的病因是阻塞性动 脉疾病。分析基于可靠的、确认的事件报告。心肌梗死、脑卒中及再血管化事件最

15、 终的确诊率为 98%。统计学分析 采用 Logrank 检验比较随机分组后所有辛伐他汀 40mg/日治疗组的患者及安Page:4仅供内部使用慰剂 组患者特殊事件的首次发生率（如，意向治疗）。31,32,Logrank 检验可分析事件发生率的比率及检测统计学显著性（双侧 P 值）。在不同的疾病亚组（包括糖尿病）及 根据其他特征区分的不同亚组中，根据首次主要冠脉事件（定义为非致死性心肌梗 死或冠心病的死亡）及更多的首次主要血管事件（定义为主要冠脉事件、任何形式 的脑卒中、冠状动脉或非冠状动脉的血管重建术）评价治疗效果。根据以往在类似 人群中进行的研究估计，主要血管事件或有时采用力度稍差一些的指标

16、一一冠状动 脉事件的发生率降低 1/4,每组至少需要随机 2000 或 3000 例患者。检验异质性或 更准确的说是比较特殊亚组的成比例疗效是否与总疗效有明显的差别（允许进行多 重比较之后）。辅助比较不仅评估随机分组后辛伐他汀治疗首次主要血管事件的发 生率，还比较在治疗期间首次和随后发生事件的数目。资助者的作用研究者负责研究的设计、资料的收集、资料的分析、资料的解释、撰写报告，资助 者不参与上述过程。结果入选患者1994 年 7 月至 1997 年 5 月间,HPS 研究随机共入选 5963 例 40-80 岁的糖尿病患者， 还随机入选了 14573 例高危的未被确诊有糖尿病的患者（表 1）。

17、27在糖尿病组既往 有心肌梗死病史者 1125 例（19%）,其他冠心病病史者 856 例（14%）,其他阻塞 性动脉疾病1070 例（18%），既往无任何动脉疾病病史者 2912 例（49%）。根据前 述的诊断标准，23,28615 例（10% ）为 1 型糖尿病，5348 例为 2 型糖尿病（90%），平 均的病史分别为28.6 （SE 0.5）年及 9.3 （0.1）年。入选时，95%的 1 型糖尿病患 者使用胰岛素；而使用胰岛素的 2 型糖尿病患者有 25%，42%的 2 型糖尿病患者使用磺脲类药物，31%的 2 型糖尿病患者使用双胍类药物，未用药者占 21%。与非 糖尿病组患者相比，

18、糖尿病组患者相对年轻，女性居多，合并阻塞性动脉疾病者较 少，基线血压较高，基线体重指数较大。糖尿病患者平均总胆固醇及LDL 胆固醇较非糖尿病组患者低，平均甘油三酯水平较高。虽然差值并不是很大，但有统计学 意义。研究样本量足够大 （并采用随机分组） 可在不同治疗组的主要预后因素间产 生良好的平衡，这一规则不仅适用于已测量的预后因素（如下面的亚类特征所示），也同样适用于未测量的预后因素。用药依从性及降脂效果所有糖尿病患者平均随访 4.8 年，其他患者随访 5.0 年。患者用药的依从性定义为 在既往的随访中至少服用了辛伐他汀或安慰剂试验计划用药的80%。所有服用辛伐他汀 40mg/日的患者，在计划治

19、疗期间平均他汀类药物的使用为85%（82%的患者依从服用辛伐他汀，3%的仅服用非研究用辛伐他汀类药物，2%的两者同时服用）。安慰剂组平均约有 17%的患者在研究中服用了非研究用的其他他汀类药物。 表 2 显示辛伐他汀治疗组与安慰剂治疗组两组他汀类药物的使用情况平均绝对相差67% （85%减 17%），平均 LDL 胆固醇的水平相差 1.0mmol/L（表明辛伐他汀 40mg /日实际上可使这些患者的 LDL 胆固醇降低 1.5mmol/L）。安慰剂组使用非研究用 他汀类药物的患者多数是入选时已确诊有冠心病的患者，较年轻或治疗前总胆固醇 或 LDL 胆固醇水平较高，但是糖尿病对安慰剂亚组使用非研

20、究用他汀类药物的影 响较小。表 2 中的各亚组（包括合并有糖尿病的患者）他汀类药物使用的平均绝对Page:5仅供内部使用差值仍然约为 2/3（范围在 61 - 78%） , LDL 胆固醇的平均差值也在 1.0mmol/L （范 围在 0.8 1.1）。表 3 显示辛伐他汀治疗组和安慰剂治疗组的平均血脂差值在随机分 组的糖尿病患者和非糖尿病患者中是相似的。基线特点糖尿病(n=5963)非糖尿病（n=14573）年龄（年）62.1(8.9)64.7(8.1)男性4147(70%)11307(78%)吸烟从不吸烟1955(33%)3219(22%)过去吸烟3250(55%)9199(63%)目前吸

21、烟758(13%)2155(15%)血管疾病既往 Ml1125(19%)7385(51%)其他 CHD856(14%)4020(28%)其他血管疾病1070(18%)2930(20%)无血管疾病2912(49%)238(2%)治疗的高血压2398(40%)6059(42%)收缩压（mmHg）148(23)143(24)舒张压（mmHg）82(12)81(12)体重指数（kg/m ）28.6(5.0)27.2(4.1)总胆固醇（mmol/L ）5.7(1.03)5.9(1.00)LDL 胆固醇(mmol/L)3.2(0.82)3.4(0.82)HDL 胆固醇(mmol/L )1.06(0.36)

22、1.06(0.31)甘油三酯（mmol/L ）2.3(1.59)2.0(1.27)载脂蛋白 A1（g/L1.20(0.23)1.20(0.21)载脂蛋白 B （g/L1.10(0.24)1.16(0.23)Ml =心肌梗死；CHD =冠心病；BP =血压表中的值为平均值（SD）,患者数（）。亚组数据显示，不同治疗组间上述或其他基线特征分 布均衡Page:6仅供内部使用表 1:糖尿病及非糖尿病患者的基线特征临床特点使用研究/非研究用他汀类药物（）血浆 LDL 胆固醇（mmol/L）辛伐他汀组安慰剂组绝对差 三值*辛伐他汀组安慰剂组绝对差值*既往病史CHD糖尿病85%24%61%2.23.0-0.

23、8非糖尿病86%20%66%2.33.3-1.0其他 CVD糖尿病82%15%67%2.23.2-1.0非糖尿病82%11%72%2.43.5-1.0无 CVD +糖尿病83%11%72%2.23.1-0.9年龄（岁） 65糖尿病84%13%71%2.23.3-1.0非糖尿病86%15%71%2.33.3-1.1总胆固醇(mmol/L ) 5.0糖尿病86%23%62%2.63.5-1.0非糖尿病86%21%65%2.43.4-1.0LDL 胆固醇(mmol/L ) 3.0糖尿病84%23%62%2.53.4-0.9非糖尿病86%22%64%2.53.6-1.0所有患者85%17%67%2.3

24、3.3-1.0CHD =冠心病，CVD =心血管疾病。*辛伐他汀40mg/日降低LDL 胆固醇的绝对差值可根据表中两栏绝对差值的比值估计（如所有患者-1.0/67% =-1.4mmol/L ）。+研究中 237 例治疗中高血压患者的结果未给出。表 2:随访期间他汀类药物（研究用或非研究用）的平均使用与平均血浆胆固醇水平Page:7仅供内部使用对糖尿病或非糖尿病患者血管事件的影响冠脉事件辛伐他汀治疗组随机分组后首次非致死性心肌梗死或冠心病死亡的发生率明显降低27%( 95% CI 21 33, P0.0001)(图1)。 糖尿病患者的主要冠脉事件明显降低 27%( 15 38, PV0.0001

25、),其他高危人群主要冠脉事件的下降率与之相似达27%(19 34, PV0.0001)(差异 x/ = 0.00, p=1.0)。糖尿病患者冠心病死亡减少 20% (434)(辛伐他汀组为 193 6.5%,安慰剂组为 239 8.0%, p=0.02);首次非 致死性心肌梗死的发生率下降 37%(20 50)(辛伐他汀组为 105 3.5%,安慰剂 组为 164 5.5% ,p=0.0002)。脑卒中随机分组后，辛伐他汀治疗组首次非致死性或致死性脑卒中的发生率明显降低25%(95% CI 15 34, P0.0001)(图 1)。糖尿病患者上述事件明显减少 24% (95% CI 6 39,

26、P= 0.01),其他高危人群的事件下降率与之相近达 26%( 95%CI 14 36, P =0.0002)(差异x12= 0.02, p=0.9)。糖尿病患者缺血性脑卒中减少 28%( 8 44)(辛伐他汀组为 102 3.4%,安慰剂组为 140 4.7%, p=0.01)。出血性脑卒中的 发生率很低，两组出血性脑卒中的发生率无明显差异(辛伐他汀组为10 0.3%,安慰剂组为 15 0.5%, p=0.3)o血管重建术辛伐他汀治疗组首次血管重建术的发生率明显降低24% (95% CI 17 30, P0.0001)糖尿病非糖尿病总胆固醇-1.1(0.04)-1.2(0.02)LDL 胆固

27、醇-0.9(0.03)-1.0(0.02)HDL 胆固醇0.01(0.01)0.04(0.01)甘油三酯-0.3(0.06)-0.3(0.03)载脂蛋白 A1-0.011(0.019)0.016(0.007)载脂蛋白 B-0.263(0.020)-0.289(0.010)血脂平均(SE)变化*意向治疗比较(辛伐他汀减去安慰剂)，缺失值采用入选时的值；总胆固醇， LDL 胆固醇,HDL 胆固醇及甘油三酯的单位是mmol/L，载脂蛋白的单位是 g/L表 3:随访期间糖尿病患者或非糖尿病患者的平均血脂水平变化Page:8仅供内部使用(图 1)。糖尿病患者血管重建术明显减少 17%(95%CI 3 3

28、0 , P= 0.02),研究中其 他高危人群的事件下降率与之相近达26%( 95% CI 18 33 , P0.0001)(差异x12=1.17 , p=0.3)o发生外周大血管并发症的糖尿病患者也临界显著性减少(辛伐他 汀组为156 5.2%,安慰剂组为 194 6.5%, p=0.03)。外周大血管并发症包括任 何外周动脉手术(辛伐他汀组为 38 1.3%,安慰剂组为 65 2.2%);外周血管 成形术(辛伐他汀组为 57 1.9%,安慰剂组为 70 2.3%;腿部截肢(辛伐他 汀组为 67 2.2%,安慰剂组为 67 2.2%或腿部溃疡(辛伐他汀组为 40 1.3%, 安慰剂组为 46

29、1.5%)oPage:9仅供内部使用辛伐他汀安慰剂较好较好图 1 辛伐他汀治疗对糖尿病或非糖尿病患者首次主要冠脉事件、脑卒中或血管重建术的作用分析随访中首次发生上述事件的患者数(文章中对非致死性或致死性事件分别进行了分析)，上述事件之间有交叉。以图示的方式表现相对危险性，并在辛伐他汀组和安慰剂组间进行结果比较，黑方块代表各组的相对危险性，黑方块与事件数成比例，水平短线代表 总计的相对危险性以黑菱形表示。给出了不同亚组相对危险性差异的卡方检验的 或菱形位于垂直实线的左侧代表辛伐他汀治疗有益。如果水平线或菱形不与垂直实线相重叠,则通常认为在某个特征亚组有统计学意义(p0.05)。垂直虚线代表主要血

30、管事件的总体相对危险性。主要血管事件及辛伐他汀组安慰剂组既往疾病(10269)(10269)主要冠脉事件糖尿病279(9.4%)377(12.6%)非糖尿病619(8.5%)835(11.5%)总计：冠脉事件898(8.7%)1212(11.8%)脑卒中糖尿病149(5.0%)193(6.5%)非糖尿病295(4.0%)392(5.4%)总计：脑卒中444(4.3%)585(5.7%)血管重建术糖尿病260(8.7%)309(10.4%)非糖尿病679(9.3%)896(12.3%)总计：血管重建术939(9.1%)1205(11.7%)主要血管事件糖尿病601(20.2%)748(25.1%

31、)非糖尿病432(19.6%)1837(25.2%)任何主要的血管事件2033(佃.8%)2585(25.2%)相对危险性差异 p 值的(95%CI)1.00.90.3O76(070-083pcQQQl0.6pcO-OOOl95%的可信区间，P 值。黑方块073 W-4 間p0-0001075O6-QB5pv-QOOlI0-6 08 10Page:10仅供内部使用主要血管事件如果将主要冠脉事件、脑卒中、血管重建术联合考虑的话，辛伐他汀治疗组可使上 述任何主要血管的首次发生率明显降低24%( 95% CI 19 28, P0.0001)(图 1)。糖尿病患者上述事件率减少 22%( 13 30,

32、 P0.0001),其他高危人群的事件下降 率与之相似达 25%( 95% CI 19 30, P0.0001)(差异 x/ = 0.26, p=0.6)。因此安 慰剂组约有 25%的糖尿病患者在 5 年的随访中第一次发生了主要血管事件，而接受辛伐他汀治疗的糖尿病患者仅有 20%第一次发生了主要血管事件(图2;主要冠脉事件见 http:/ 9.3）的下降具有显著的统计学意义，事件发生的样 本量较大，可对不同情况下的疗效进行评价。图3 及图 4 显示糖尿病及非糖尿病患者在每个亚组发生事件的危险均下降约 1 / 4。（主要冠脉事件见 http:/ 例糖尿病患者在入 选时无冠心病及其他阻塞性动脉疾病

33、，其首次主要血管事件下降33%（ 95% CI 17-46, P= 0.0003）（辛伐他汀组为 135 9.3%,安慰剂组为 196 13.5%,图 3）。 无论入选时患者的性别、年龄、血肌酐水平（仅有几百例患者的血肌酐水平在150-200 卩 mol/L 之间，无一例患者的肌酐水平超过 200 卩 mol/L）、高血压治疗、体重或 体型如何，所有 5963 例糖尿病患者发生首次主要血管事件的危险下降约1/4。即使对于 2912 例入选时无阻塞性动脉疾病的糖尿病患者，其首次主要血管事件的减 少在男性和女性患者，年轻和老年患者中均十分相似，男性下降33% （ SE10p=0.002），女性下降

34、 30%（ 19，p=0.1），年轻患者（40 64 岁）下降 33%（ 12 ，p=0.006），老年患者（65- 80 岁）下降 31% （ 14，p=0.03）。事件危险的下降与糖尿病确诊后的病程长短、 类型（仅有 615 例诊断为 1 型糖尿病）、开始他汀类药物治疗时血糖控制的情况（HbA1C=7.0%:下降 21 % 7，p=0.002）不相关。更值得注意的是，图 4 显示事 件危险的下降不受治疗前血脂水平（或这些指标的不同比率）的影响。例如， 2426 例治疗前LDL 胆固醇水平低于 3.0mmol/L（116mg/dL）的糖尿病患者，其事件的发生 率明显降低27%（ 13-40，

35、p=0.0007），与 LDL 胆固醇水平低于 3.0mmol/L 的其他 高危人群相似，后者下降 20%（ 9-30，p=0.0009）。对于无已知阻塞性动脉疾病的 1343 例糖尿病患者，LDL 胆固醇水平低于 3.0mmol/L，首次主要血管事件发生率的 下降 30%（ 1-50），具有临界的统计学显著性（辛伐他汀组为 54 8.0%，安慰剂 组为 74 11.1%，p=0.05 ） 。Page:11仅供内部使用随访的年限辛伐他汀治疗每1000人 1(6)13(8)34(9)47(10)51(15)58(48)的获益(SE)图 2:寿命表曲线一一辛伐他汀治疗对糖尿病患者主要血管事件发生率

36、的影响Page:12仅供内部使用基线糖尿病及其他特征既往病史CHD :糖尿病无糖尿病 其他CVD :糖尿病 无糖尿病 无 CVD :*糖尿病性别男性： 糖尿病 无糖尿病女性： 糖尿病 无糖尿病年龄（年）=65 糖尿病无糖尿病肌酐正常糖尿病无糖尿病 升高+糖尿病 无糖尿病治疗的高血压是：糖尿病无糖尿病 否： 糖尿病无糖尿病体重指数肥胖+糖尿病 无糖尿病 否糖尿病 无糖尿病腰围增加+糖尿病无糖尿病否糖尿病 无糖尿病糖尿病病史（年）=613 =13无糖尿病糖尿病分型1 型2 型无糖尿病HbAiC （%）=7.0无糖尿病所有患者辛伐他汀治疗组325/972 PJ4X)111/551 滋忌勁287/1

37、9(19醉)135/liEB (d 鋼11/5605121-IXI30/914114-237/1626 il46)263-1675I15-7X)563/3228117-&X)333/13038S4/W&3(21-316)278361111239/678719/142 归 4EM)L33 巧囚口&4 勺3L9/17B2 (17站!772/4276118 l：i 215/1060i20327/1720(20-1%)dl3ii/ME3il5-&X1)312/lfill571/28S11 i2S5/144? .19-7)A52/43S2(194%)203/1073(19

38、5(.11S7/G37U32/72&L (1&6K43/313 (i7K)1432/72&110鋼2W/1610朋-議)m/1334 |22魏)U32/72H (1期)2033/10269 (19-8安慰剂治疗组相对危险性（95%CI）差异的p值381rlMlJ37-8C14C0-5683 257*) 17V5L9 (32卵t) 3fi2/14A144j196/1457 (135%)560.2&l(57.e1555/5044 (27则168/902 fiem-画1脚17钢750/324023-1%)407/12( 316)1067 4042 8%)673/581

39、7 (2宮也粉lW/6767(243%)75/16S (44鞍)183/515OTW疋01202卫弘1心845/041(278%)396 17AS( 22Jg2 42為(23知270/IC3 罚，1 网 5 (22眾475 185& (2511447.-571(25414/1585(291%)719；2K6i254%f329/1370401110/4378(254%)247/1074(230%)24V9A&l25.ffit)259/970 20 7%)1B37/7泗26圳)537302(17 5%)65. 2-1 (26WW37P2S2252%)360/1595(22 6%)3

40、73/13&(2?18377262 252%)91W 1*3G7 (M-2%)辛伐他汀较好图 3:根据其他特征将糖尿病或非糖尿病患者分成不同亚组，辛伐他汀治疗对不同亚组的首次主要血管事件的影响0-31-0|?-9L+-S4 76 072-0811p-；Q(KM)l14安慰剂较好Page:13仅供内部使用CHD =冠心病，CVD =心血管疾病，符号的意义和规定同图1。入选时已接受治疗的高血压在研究中继续治疗。*未给出 237 例治疗的高血压患者的结果。+肌酐升高定义为女性肌酐水平=110 卩 mol/L 男性肌酐水平=130 卩 mol/L,两者的肌酐水平均小于 200 卩 mol/L。

41、肥胖定义为 女性体重指数=28kg/m2,男性体重指数=30kg/m2。腰围过大定义为女性 =88cm，男性=102cm。Page:14仅供内部使用基线糖尿病和血脂辛伐他汀治疗组安慰剂治疗组相对危险性（95% CI） 差异的 p 值总胆固醇（mmol/L）=5.0糖尿病无糖尿病LDL 胆固醇（mmol/L）=3.0糖尿病无糖尿病HDL 胆固醇（mmol/L）=0.9糖尿病无糖尿病非 HDL 胆固醇（mmol/L）=4.0糖尿病无糖尿病甘油三酯（mmol/L）=2.0糖尿病无糖尿病LDL/HDL 比值=3.5糖尿病无糖尿病ApoB/ApoAi比值=1.0糖尿病无糖尿病所有患者231/1237阻卅

42、)13G1/M54(196H191/1219 (IBWJ407/2170 (lSWir/ao! (22-2K)W/1240C2a-7.iffTO/21.83他弘週i543/60d505-5)2Q/1207加阳IQ苗 竝觐ien戸衆 2T0 门1333/5I2C-2I53OZ2W?(21-m313/18(168002/4784(16.39/1145(31-11Q7CB/2414129週392/1S4Q邮(23 2%)134用蘭(iS ifcl238/1376 (17MT/2D9U (22 3H)119V5S16(2QM270/10031L6S83l/440B(1fi9i0018932Q6XJt；

43、3.B73I19-&K)300/1366|22-a763/2042127-1%)655/3754(174%)31771275(MdWF77；3537l22.CXf333/1M5囲)B5 2/3024 (223剧41S/13O0 (31985/J45S901/176(160%)717./3927llfiJfttWHM(25 2M7L5/33C3 W362/1770 Pl i- ,i豳侮瓦)门工叙!356/1215i301Vi537/3381 Q7W2033/102585/10267 (25-2X)(fr72-o ai)p0 D001辛伐他汀安慰剂较好较好0-4图 4:糖尿病或非糖尿病患者

44、根据血脂分为不同的亚组，辛伐他汀治疗对不同亚组的首次主要血管事件的影响ApoB =载脂蛋白 B, ApoAi=载脂蛋白 Ai,符号的意义和规定同图 1。血脂值采用研究 筛选时和开始他汀类药物治疗前测量的数值。Page:15仅供内部使用既往疾病及事件事件数辛伐他汀组 安慰剂组辛伐他汀每治疗1000 人避免的事 件（SE）糖尿病首次事件60174849(11)所有事件852110985(佝无糖尿病首次事件1432183756(7)所有事件1911258893(11)所有患者首次事件2033258554(6)所有事件2763369791(10)表 4:辛伐他汀治疗对糖尿病或非糖尿病患者首次及所有主要

45、血管事件的影响对糖尿病患者首次及随后的主要血管事件的影响在全部高危的糖尿病及非糖尿病患者中，接受安慰剂治疗组有 2585 （25.2%）例患 者在平均随访的 5 年中首次发生主要血管事件，而辛伐他汀治疗可使上述事件的发 生率下降约1/4（图 1）。在随访期间，这 2585 例患者共发生首次或随后的血管事 件 3697 次，辛伐他汀治疗后随后发生的事件数也下降（表4）。因此，随访 5 年，LDL 胆固醇每下降 1.0mmol/L,每 1000 人可预防 54 人（SE6）至少发生一次主要 的血管事件。每 1000 人可预防 91 次（10）首次或随后的主要血管事件（表 4）。与 之类似，单考虑糖

46、尿病的话，辛伐他汀治疗可预防49 （11）/1000 人至少发生一次主要的血管事件，预防首次或随后的主要血管事件85 次（19）/ 1000 人。对糖尿病及非糖尿病患者其他结果的影响肾功能所有患者在入选时及 4.6 年随访结束时检查血肌酐水平，在2000 年 8 月及 2001 年2 月间随访的患者也进行血肌酐水平的监测（表5）。在随访中血肌酐水平随患者年龄的增加而升高， 但是辛伐他汀治疗组肌酐升高的幅度较小 （辛伐他汀组为 7.13 SE 0.24卩 mol/L 安慰剂组为 8.940.32卩 mol/L 相差1.180.40卩 mol/L p0.0001）。 入选时糖尿病患者平均血肌酐水平

47、低于其他高危患者。随访期间两治疗组之间血浆 肌酐水平升高的幅度相差不明显，两组间的差别无统计学意义（糖尿病患者为-2.180.87卩 mol/L;其他高危患者为一 1.69 0.44卩 mol/L，相差 p= 0.6）。为进一步 对此进行分析，根据肾病改良饮食方案研究（MDRD ）中的规则，回顾估算患者的 肾小球滤过率。34,35结果发现辛伐他汀治疗组患者在随访中肾小球滤过率减少的程 度明显比安慰剂组小，有统计学意义（辛伐他汀组为5.9 0.1 ml/min ;安慰剂组为 6.7 0.1 ml/min，相差-0.80.2ml/min ; p0.0003）。这种差异在糖尿病患者中更 加明显，虽然

48、差值并不大但仍具有轻度的显著性（糖尿病患者为1.40.4 ml/min ；无糖尿病患者为一 0.5 0.2 ml/min，相差-0.80.2ml/min ; p= 0.08）。糖尿病的控制随机入选 1087 例糖尿病患者，分别在入选时及随访4.6 年后检测的HbA1c 的水平，入选时辛伐他汀组 6.99%SE0.11，安慰剂组 7.06%0.06，随访 4.6 年后辛伐他汀组 7.14%:0.06，安慰剂组 7.17%： 0.06o随访期间并未发现两组间HbA1c 升高有显著差别（辛伐他汀组 0.15 %： 0.09 ，安慰剂组 0.12 %： 0.09 ，相差 0.03% 0.13 ; p=

49、 0.8），提示辛伐他Page:16仅供内部使用汀并不影响糖尿病的控制。在所有5963 例患糖尿病的患者中，接受辛伐他汀与接受安慰剂治疗的患者其他糖尿病相关的预后事件（非预先规定的结果）的报告无明 显差别，如因糖尿病不稳定入院治疗者（91 :3.1%比 97 :3.2%）或因糖尿病视网 膜病变需进行激光治疗者（41 1.4%比 36 : 1.2%）。糖尿病的发生对以往的研究进行回顾性分析，36提示他汀类药物治疗可能预防糖尿病的发生。本 研究将下列情况视为新发糖尿病病例：开始口服降糖药及开始使用胰岛素治疗；新 发糖尿病的特殊报告（随机分组前未被诊断为糖尿病的患者）。在 14573 例患者中, 辛

50、伐他汀治疗组与安慰剂治疗组在随访期间新发糖尿病病例数无显著差异（辛伐他 汀治疗组 335 4.6%比安慰剂组 293 4.0% , p= 0.10）。肝酶及肌酶每次随访时均检测血丙氨酸转氨酶水平，入选时很少有患者丙氨酸转氨酶超过正常 上限4 倍，糖尿病患者（辛伐他汀治疗组 14 0.47%比安慰剂组 11 0.37%） 非糖尿病患者（辛伐他汀治疗组 29 0.40%比安慰剂组 21 0.29%）。患者出现 不能解释的肌肉症状或合用除研究外的其他他汀类药物需检测肌酶，但很少发现患 者的肌酶超过正常上限 10倍，（糖尿病患者：辛伐他汀治疗组 4 0.13% 比安慰 剂组 2 0.07%;非糖尿病患

51、者：7 0.10%比 4 0.05%）。既往疾病平均（SE）肌酐水平（卩 mol/L辛伐他汀组安慰剂组糖尿病患者数22912172基线87.74(0.39)87.27(0.39)随访98.44(0.68)100.15(0.81)改变的差值-2.18(0.87),pv0.05无糖尿病患者数57085525基线94.91(0.26)95.11(0.25)随访100.61(0.34)102.50(0.44)改变的差值-1.69(0.44),p0.0001所有患者患者数79997697基线92.86(0.22)92.90(0.22)随访99.99(0.31)101.84(0.39)改变的差值-1.81

52、(0.40),p0.0001平均随访 4.6 年，测量基线及随访中的肌酐水平表 5:辛伐他汀对糖尿病及非糖尿病患者肌酐水平的影响讨论糖尿病患者的获益不依赖于既往的动脉疾病病史或治疗前的血脂水平HPS 的研究结果表明他汀类药物降胆固醇治疗可明显降低糖尿病患者心肌梗死、脑Page:17仅供内部使用卒中、血管重建术的危险，即使这些患者入选时并未诊断患有冠心病或其他阻塞性 动脉疾病。研究中已知糖尿病患者近 6000 例，其中 2000 例既往有冠心病，1000 例 患有其他阻塞性动脉疾病，其余3000 例无冠心病或其他阻塞动脉疾病的证据。研究发现无论既往是否合并阻塞性动脉疾病，患者的年龄、性别、血脂或

53、血糖的控制 情况如何，糖尿病患者中 LDL 胆固醇每减少 1.0 mmol/L（39mg/dL），可降低主要 血管事件的危险性约 1 / 4，与非糖尿病患者人群降低的幅度相似。以往他汀类药物的随机预后研究仅入选了1500 例合并冠心病的糖尿病患者20_23及200 例无冠心病的糖尿病患者。24,25对既往研究的分析发现降胆固醇治疗可能使糖 尿病患者获益，但需大规模前瞻性随机研究的证实。除 HPS 研究外，最近还有两项有关他汀类药物的随机试验涉及了样本量较大的糖尿病患者。在降压及降脂治疗预 防心肌梗死试验（ALLHAT ）中，3710355 例高血压患者接受普伐他汀 40mg/日与常 规治疗相比

54、较（无安慰剂对照）。其中入选时被诊断的 2 型糖尿病患者 3638 例，某 些糖尿病患者合并有冠心病或其他阻塞性动脉疾病。由于在常规治疗组有很多患者 使用了非研究用的其他他汀类药物，所以在4.8 年的随访中普伐他汀组与常规治疗组 LDL 胆固醇相差仅 0.6 mmol/L。因此尽管糖尿病和非糖尿病患者冠心病事件发 生率的降低幅度类似，但是普伐他汀治疗组患者冠心病事件仅降低9%（95% CI 4%21%），无统计学意义。Anglo-Scandinavian 心脏预后试验（ASCOT）38入选 10305 例高血压患者，其中入选时 2 型糖尿病患者 2532 例（其中某些患者合并阻塞性动 脉疾病）

55、，比较阿伐他汀 10mg/日与安慰剂的疗效。随访 3.3 年，LDL 胆固醇平均 降低 1.1 mmol/L，阿伐他汀组患者主要冠脉事件降低36%（ 95% CI 17 50，p=0.0005），在糖尿病患者与非糖尿病患者中冠心病危险性的下降程度无显著差异。但是由于本研究糖尿病患者中冠脉事件非常少（阿伐他汀38 3.0% 比安慰剂组46 3.6%, p=0.4），因此在如此少的病例中进行亚组分析的结果并不能说明问题。目前糖尿病指南强调血糖的控制，一般并不建议患者接受他汀类药物降脂治疗，除 非患者的血胆固醇水平升高（如LDL 胆固醇高于 3.0 3.4 mmol/L 116 130mg/dL）。

56、9,10,3941HPS 研究表明糖尿病患者 LDL 胆固醇由 3.0 mmol/L 以下降 至 2.0mmol/L 以下（即116 降至77mg/dL），大血管疾病危险下降近 1/4，与在 血脂升高情况下将胆固醇降低 1.0 mmol/L 的获益相似，并且在 HPS 研究的糖尿病 患者中，无论患者治疗前的 LDL 胆固醇水平低于 3.0mmol/L 或是更高的水平， LDL 胆固醇每降低 1.0 mmol/L患者的绝对获益相似，均具有统计学显著性。通常糖尿病 患者的总胆固醇及 LDL 胆固醇与一般人群相似，5,6目前很多这样的高危糖尿病患 者并未接受降脂治疗可能与此有关。绝对获益主要取决于心

57、肌梗死和脑卒中的绝对危险在 HPS 研究中，非糖尿病组患者比糖尿病组患者的年龄大，更可能由于既往有心肌梗死病史（非糖尿病患者 51%比糖尿病患者 19%。或其他阻塞性动脉疾病（48% 比 32%）入选。上述差异可能解释糖尿病患者与非糖尿病患者发生血管事件的绝对 危险相似（见图1）,因为绝对危险的主要决定因素是既往的病史（如冠心病及其他 阻塞性动脉疾病或同时有冠心病及阻塞性动脉疾病），而不是治疗前的血脂水平或其他特征。例如安慰剂组患者 5 年首次主要血管事件的发生率在无其他阻塞性动脉 疾病的糖尿病患者为 13%，同时合并血管疾病的糖尿病患者的发生率为36%，单纯有阻塞性动脉疾病的患者，其发生率居

58、中为25%（见图 5）。另一方面，无阻塞性动脉疾病的糖尿病患者，主要血管事件的绝对危险受下列因素的影响较小：治疗前血脂水平（安慰剂组 LDL = 3.0mmol/L :Page:18仅供内部使用15%）,患者的性别（男性：16%;女性：9%）,目前的年龄（40 49 岁：7%; 50 59 岁：11%; 60 69 岁：17%; 70 80 岁：18%）。因此 LDL 胆固醇每下降 1.0mmol/L,危险性总体下降 1/4,可以理解为在 5 年的随访中对于不合并其他阻 塞性动脉疾病的糖尿病患者，每治疗 1000 人可避免 30 例主要血管事件，而合并其 他阻塞性的动脉疾病的糖尿病患者，每治疗

59、 1000 人可避免 90 例主要血管事件（图 5 显示在样本量较小的单纯患糖尿病的患者亚组，可能受某些偶然因素的影响，危 险性降低的程度似乎比总人群的降低幅度1/4 还要多，而总人群危险的降低可能更可靠的反映了绝对受益情况）。危险下降绝对比例/1000P值图 5:糖尿病、阻塞性动脉疾病或同时有糖尿病及阻塞性动脉疾病患者，他汀类药 物治疗在随访的 5 年中对首次的主要血管事件的绝对作用S=辛伐他汀治疗组，P=安慰剂治疗组坚持治疗降低首次及随后的血管事件HPS 研究中平均约有 1/6 接受辛伐他汀 40mg/日治疗的患者停止用药，有 1/6 接受安慰剂治疗的患者后来使用了他汀类药物。因此LDL

60、胆固醇水平在辛伐他汀组及安慰剂组相差 1.0 mmol/L （39mg/dL）仅代表了实际使用辛伐他汀 40mg/日降 LDL胆固醇效果的 2/3。与之类似，根据他汀类药物的实际依从情况在意向治疗 比较中主要血管事件减少1/4仅代表了实际危险降低的2/3。 因此， 在该人群中 实际使用辛伐他汀40mg/日应该可使 LDL 胆固醇降低 1.5 mmol/L （58mg/dL），可 使心肌梗死、脑卒中及血管重建术的发生下降达1/3。由此计算 HPS （5 年中安慰32 9(9-1)44(12)0 000324-59&(31)62 (3)0-0001184% (5 7)66 (21)0002糖尿病阻塞性动脉疾病糖尿病+阻塞性动脉疾病首次主要血管事件%Page:19仅供内部使用剂组的事