索非布韦达卡它韦药物相互作用与代谢

1、有关相互作用，我们从两个方面来考虑，首先，我们的药物对其他药物的影响。其次，其他药物对我们的影响。从简单的开始。1. 我们对对其他药物的影响吉列德明确表示索非不是P-gp和CYP的抑制剂或促进剂，即可以认为索非不会对其他药物产生影响。这里有一个特例：胺碘酮，胺碘酮和索非共用有严重心动过缓的案例，需要引起重视，不推荐一起使用，作用机制不明。达卡它韦是P-gp、OATP 1B1 和 1B3, 以及BCRP的抑制剂，有一些药物是这些转运蛋白的底物，在理论上，达卡会影响这些药物的浓度，施贵宝的说明书中提到了一部分：达卡它韦对其他药物的影响同时使用的药物达卡它韦的剂量药代学参数比率：联合用药/未联合用药

2、CmaxAUCCminBuprenorphine(丁丙诺啡) /Naloxone(纳洛酮)60mg QDBuprenorphine1.30(1.03, 1.64)Norbuprenorphine1.65(1.38, 1.99)Buprenorphine1.37(1.24, 1.52)Norbuprenorphine1.62(1.30, 2.02)Buprenorphine1.17(1.03, 1.32)Norbuprenorphine1.46(1.12, 1.89)Darunavir（地瑞拉韦）30 mg QD0.97(0.80, 1.17)0.90(0.73, 1.11)0.98(0.67,

3、 1.44)地高辛60 mg QD1.65(1.52, 1.80)1.27(1.20, 1.34)1.18(1.09, 1.28)Dolutegravir60 mg QD1.29(1.07, 1.57)1.33(1.11, 1.59)1.45(1.25, 1.68)lopinavir30 mg QD1.22(1.06, 1.41)1.15(0.77, 1.72)1.54(0.46, 5.07)美沙酮60 mg QDTotal 美沙酮:1.09(0.99, 1.21)R-美沙酮:1.07(0.97, 1.18)Total 美沙酮:1.11(0.97, 1.26)R-美沙酮:1.08(0.94,

4、1.24)Total 美沙酮:1.12(0.96, 1.29)R-美沙酮:1.08(0.93, 1.26)瑞舒伐他汀60 mg QD2.04(1.83, 2.26)1.58(1.44, 1.74)NASimeprevir60 mg QD1.39(1.27, 1.52)1.44(1.32, 1.56)1.49(1.33, 1.67)对于达卡对其他药物产生的影响，施贵宝的推荐方案是这样的：药物相互作用及其潜在的影响联合用药的药名对浓度的影响临床推荐甲磺酸达比加群酯达比加群浓度升高不建议肾脏损伤的患者联用达卡它韦和达比加群。详细请参见达比加群的处方信息中的具体建议。胺碘酮影响未知胺碘酮和达卡它韦，索

5、非布韦联合使用可能会导致严重的呼吸过缓综合症，这个问题的机制目前还未知，假如必须联合用药，需要监视心脏的状态。地高辛地高辛浓度上升患者已经接受达卡它韦治疗先于地高辛：在开始治疗的时候使用低剂量合适的地高辛。监视地高辛的浓度。如果必要可以调整地高辛的剂量，并需要持续检测。患者接受地高辛治疗先于达卡它韦：在达卡它韦使用之前评估血浆的地高辛浓度。通过减少地高辛的剂量，大约是15%到30%，或者通过改变地高辛的服用频率，来降低地高辛的浓度，并继续检测。HMG-CoA还原酶抑制剂：阿伐他汀氟伐他汀匹伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀所列药物浓度都会上升需要监视这些HMG-CoA还原酶抑制剂常见的不良事件，例如一些

6、肌肉疾病。Buprenorphine丁丙诺啡丁丙诺啡浓度升高不需要调整剂量，但是需要临床检测丁丙诺啡常见的不良事件。这里我想要强调一下，达卡它韦是P-gp、OATP 1B1 和 1B3, 以及BCRP的抑制剂，至于哪些药物是底物？希望大家共同努力来扩充我们的数据库。因为对于这方面我不是很了解。对底物浓度影响有多少？除了施贵宝已经给了的这部分，其他的，只能说理论上，是有影响的。2. 其他药物对我们的索非和达卡的影响这里也可以分成两个部分，一个是吸收和转运，涉及到的是P-gp，一个是药物的代谢，涉及到的是CYP450.索非和达卡都是P-gp的底物，是的，达卡即是抑制剂也是底物。所以其他影响P-gp

7、的药物，会影响达卡和索非的浓度。索非通过特别的水解酶和核苷酸磷酸化的代谢途径，不通过肝药酶代谢，可以认为索非的代谢不会受其他药物的影响到。达卡是CYP3A的底物。所以CYP3A的抑制剂或者促进剂会影响达卡它韦的浓度。部分药物对达卡浓度的影响：其他药物对达卡它韦浓度的影响药物名称达卡它韦药代学参数比率：联合用药/未联合用药CmaxAUCCmin酮康唑1.57(1.31, 1.88)3.00(2.62, 3.44)NALopinavir / ritonavir0.34(0.31, 0.37)0.58(0.54, 0.62)NA奥美拉唑0.64(0.54, 0.77)0.84(0.73, 0.96)

8、0.92(0.80, 1.05)利福平0.44(0.40, 0.48)0.21(0.19, 0.23)NASimeprevir1.50(1.39, 1.62)1.96(1.84, 2.10)2.68(2.42, 2.98)替诺福韦TDF1.06(0.98, 1.15)1.10(1.01, 1.21)1.15(1.02, 1.30)对于这些药物对达卡的影响，施贵宝推荐的处理方案是这样的：联合用药名称达卡它韦浓度影响临床推荐抗HIV蛋白酶抑制剂：阿扎那韦联合利托那韦IndinavirNelfinavir沙奎那韦浓度升高减少达卡它韦剂量至30mg每天。其他抗逆转录药物：例如atazanavir/co

9、bicistatelvitegravir/cobicistatemtricitabineTDF等浓度升高减少达卡它韦剂量至30mg每天，除了darunavir联合Cobicistat这个情况。非核苷类逆转录抑制剂：依非韦伦依曲韦林奈韦拉平浓度降低增加达卡它韦剂量至90mg每天。强CYP3A诱导剂例如：波生坦、地塞米松、莫达非尼、nafcillin、利福喷丁等浓度降低联合使用CYP3A诱导剂时增加达卡它韦剂量至90mg每天强CYP3A抑制剂例如：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮、泊沙康唑、泰利霉素、伏立康唑等浓度升高联合使用CYP3A抑制剂时减少达卡它韦剂量至30mg每天。吉列德做的没有那么

10、详尽，但是也提供了一个表格供大家参考：联合用药名称浓度的影响临床推荐胺碘酮影响未知胺碘酮和达卡它韦，索非布韦联合使用可能会导致严重的呼吸过缓综合症，这个问题的机制目前还未知，假如必须联合用药，需要监视心脏的状态。抗惊厥：卡马西平苯妥英苯巴比妥奥卡西平 sofosbuvir GS-331007和这些药物联用会降低索非布韦的浓度，从而降低索非布韦的治疗效果，不推荐联合用药。抗结核：利福平利福喷丁利福布丁 sofosbuvir GS-331007和这些药物联用会降低索非布韦的浓度，从而降低索非布韦的治疗效果，不推荐联合用药。利福平是肠的P-gp诱导剂St. Johns wort sofosbuvir

11、 GS-331007St. Johns wort也是P-gp诱导剂，不推荐联合用药。tipranavir/ritonavir sofosbuvir GS-331007联用会降低索非布韦的浓度，从而降低索非布韦的治疗效果，不推荐联合用药。下面是我之前做的给医生参考的总结，大家有兴趣也可以参考一下。1. 代谢：a. 索非布韦：索非布韦通过肝脏代谢,并产生有药理活性的核苷酸类似物,代号为GS-461203.代谢途径包括一系列的水解酶，但是与CYP450家族无关，最后形成GS-331007,GS-331007无法被再次磷酸化，并且无抗HCV活性。b. 达卡它韦：达卡它韦是CYP3A的底物，其中主要为C

12、YP3A4.2. 相互作用：a. 索非布韦：索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白BCRP的底物。在肠道中,P-gp的诱导剂会减少索非布韦的血浆浓度，从而导致索非布韦的治疗效果降低。如果联合使用P-gp或者BCRP的抑制剂将会增加索非布韦血浆浓度。同时索非布韦和GS-331007本身也不是P-gp或者BCRP的抑制剂，所以也不会影响其他以P-gp和BCRP为底物的药物的浓度。索非布韦在细胞内的代谢途径是通过一系列的水解酶和核苷酸磷酸化途径，不太可能被其他药物影响到。即索非布韦是核苷酸类似物，代谢过程与普通药物不同，其相互作用的影响只会通过转运影响，如P-gp，而不会通过药物代谢影响到，

13、如CPY450.其中重点提到了几个药物：胺碘酮，卡马西平，奥卡西平，苯妥英，苯巴比妥，利福布丁，利福喷丁，利福平，圣约翰草，替拉那韦。b. 达卡它韦：达卡它韦是CYP3A的底物，同时达卡它韦不是CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 或2D6的抑制剂，也没有临床显示达卡它韦会对其他药物如咪达唑仑的浓度产生影响，咪达唑仑是敏感的CYP3A底物。可以认为达卡它韦不是CYP3A的抑制剂，在CYP方面也不会对其他药物产生影响。理论上中等或者强的CYP3A诱导剂会减少达卡它韦的血浆浓度。强CYP3A抑制剂包括克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，利托那韦等。达卡它韦是P-gp的底物。理论上P-gp的抑制剂或者促进剂都会影响达卡它韦的浓