临床试验SOP研究

1、使用上市药物使用上市药物进行日常医疗进行日常医疗对研究中新药对研究中新药(IND)进行临床试验作出安进行临床试验作出安全有效性评价全有效性评价临床医师临床医师经过临床药理经过临床药理专业培训，获专业培训，获得结业证书得结业证书临床药理医师临床药理医师参加临床药理基地组织的参加临床药理基地组织的临床试验，积累本专业临临床试验，积累本专业临床药理研究实践经验床药理研究实践经验2 药品（药品（Pharmaceutical Product）：）：指用指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用节人体生理机能并规定有适应证、用法和

2、用量的物质。量的物质。 试验用药品（试验用药品（Investigational Product）：）：临床试验中用作试验或参比的任何药品或安临床试验中用作试验或参比的任何药品或安慰剂。慰剂。3 临床试验（临床试验（Clinical trial)： 指任何在人体（病人或健康志指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。 试验方案（试

3、验方案（Protocol）：）：叙述试验的背景、理论基础和目叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。研究机构和申办者签章并注明日期。4 知情同意书（知情同意书（Informed Consent Form）：）： 是每位受试是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供

4、选者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。 伦理委员会（伦理委员会（Ethics Committee,EC）：）：由医学专业人员、由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织、其职责为核查临法律专家及非医务人员组成的独立组织、其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组确保受

5、试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5 药品不良反应（药品不良反应（ Adverse Drug Reactions，ADRs）：）：在在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为而

6、非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。药品不良反应。 不良事件（不良事件（Adverse Event，AE）：）：病人或临床试验受试病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。疗有因果关系。 严重不良事件（严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：）：临床临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。6 监

7、查员（监查员（Monitor）：）：由申办者任命并对申办者负由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。验的进行情况和核实数据。 稽查（稽查（Audit）：）：指由不直接涉及试验的人员所进指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析舒服与试验方案、记录和分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相及法规要求相符。符。 视察（视察（Inspection）：）：药品监督管理部门对有关一药品监督管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、

8、记录和其他方面进行官项临床试验的文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行同研究组织所在地进行。7 为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为性，也包括为III期临床试验研究设计和给药期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照

9、临床试验。包括随机盲法对照临床试验。8 确定试验样品是否安全有效确定试验样品是否安全有效 与对照组比较有多大治疗价值与对照组比较有多大治疗价值 通过试验确定适应症通过试验确定适应症 找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等径与方法、每日给药次数等 对本品有何不良反应及危险性做出评价并提对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法供防治方法9 执行赫尔辛基宣言，遵循伦理执行赫尔辛基宣言，遵循伦理原则，熟悉审评法规，达到原则，熟悉审评法规，达到GCP指导原指导原则中规定的伦理与科学两方面的要求则中规定的伦理与科学两方面的要求。10如何

10、进行如何进行II期临床试验期临床试验1新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。的批件。2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（际协调会议制定的临床试验管理规范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学习临床药理学与生物统

11、计学，掌握临床试验科学设计的学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。原则与方法。5制定制定II期临床试验方案（期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作）与临床试验标准操作规程（规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。11新药临床药理评价与临床试验规范新药临床药理评价与临床试验规范II期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则： 1赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 2 中华人民共和国新药审批办法中华人民共和国新药审批办法 1985年年7月月1日发布执行，日发布执行，19

12、98年修订。修订本于年修订。修订本于1999年年5月月1日由日由SFDA发布实施。发布实施。 2002年年12月实施药品注册管理办法。月实施药品注册管理办法。 3 中国中国GCP指导原则：指导原则：1998年年3月月2日发布日发布(试行试行)，修订版，修订版1999 年年9 月月1 日日 由由SFDA实施。实施。4 WHO GCP指导原则指导原则5 ICHGCP指导原则指导原则 应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国新药的临床试验，应同时执行我国GCP与与ICHGCP。6 新药临床研究指导原则新药临

13、床研究指导原则12II期临床试验前应考虑的伦理原则期临床试验前应考虑的伦理原则1 应遵照执行以下应遵照执行以下几条：几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、指导原则、SFDA注册要求。注册要求。2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利在制订试验方案前应充分评估这项试验的利 益与风险。益与风险。3 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利 益、安全与隐益、安全与隐 私。私。4临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。前报送

14、伦理委员会审议批准，并获得批准件。5治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。6 参加试验的医生时刻负有医疗责任。参加试验的医生时刻负有医疗责任。7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训 练。练。8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。13我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容 我国我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签

15、字，者与申办者共同商定并签字， 报伦理委员会审批后实施。临床试报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：验方案应包括以下内容：(1) 临床试验的题目和立题理由。临床试验的题目和立题理由。(2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验试验的目的、目标；试验的背景，包括试验 用药品的名称、用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。发现，已知对人体的可能危险与受益。(3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格

16、和地址。姓名、资格和地址。(4) 试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等化方法和步骤、单中心或多中心等.14我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(续续1)(5) 病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。配的方法和时间；病例淘汰标准。(6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。(7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试

17、验根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。并用药的规定。(8) 拟进行的临床和实验室检查项目、拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数和药代动力学测定次数和药代动力学分析等。分析等。(9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使用记录、使用记录、 递送、递送、分发方式、分发方式、 储藏条件的制度储藏条件的制度。15我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(续续2)(10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保

18、证临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。受试者依从性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。发症的措

19、施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。的规定。16我国我国GCP临床试验方案内容临床试验方案内容(续续3)(16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。中剔除病例的依据。(17) 数据处理与记录保存的规定。数据处理与记录保存的规定。(18) 临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。(19) 临床试验临床试验 预预 期的进度和完成日期。期的进度和完成日期。(20) 试验结束后的医疗措施。试验

20、结束后的医疗措施。(21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。责和论文发表等规定。(22) 参考文献参考文献17临床试验设计临床试验设计(design of clinical trial)1对照试验对照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法试验盲法试验 (blind trial technique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准病例淘汰标准(exclusion

21、 criteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosage and administration)188 药效评价药效评价(assessment of responses)9 不良反应评价不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人依从性(patient compliance)12病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表病例记录表(case reporting forms, CRF)14数据处理数据处理(d

22、ata management)15统计分析统计分析(statistical analysis)16终止试验终止试验(termination of trial)17试验总结报告试验总结报告(final report)19新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A，B两药治疗结果出现差别时两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A优于优于B）是由于药物因素（是由于药物因素（A药确实作用比药确实作用比B强）强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）是假阳性）对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A、B治疗结果

23、的治疗结果的差别有无统计学显著性意义。差别有无统计学显著性意义。20新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析来分析先假定先假定A与与B并无差别并无差别所表现出的差别是非药物所表现出的差别是非药物因素即机遇（因素即机遇（Probability，概率）所造成，概率）所造成， 称为称为假阳性。当概率假阳性。当概率P值值5，甚至，甚至2000例。例。 虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考标准、不良反应

24、评价标准等各项标准可参考II期临床试验期临床试验的设计要求。的设计要求。49 Standard operating procedure (SOP) 是为有效地实施和完成某一临床试验中每项是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程。工作所拟定的标准和详细的操作规程。50临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程(SOP)一、试验前需得到一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。同意进行临床试验的批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。书。三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的

25、任务、该试验要求完成三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验）。日期来确定是否同意接受此项临床试验）。四、与申办单位签订合同。四、与申办单位签订合同。五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。签署试验方案。六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。

26、并等待批准。51临床试验临床试验SOP(续续1)七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。研究者、足够的医学和实验室研究人员。八、确定协作单位八、确定协作单位 参加本项参加本项II期临床试验单位应具备下列条件：期临床试验单位应具备下列条件： 1) 有符合有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。 2) 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。具有标准化实验室、

27、临床检验室及相应的设备。 3) 参加试验的医师符合参加试验的医师符合GCP的资格要求。的资格要求。 4) 该单位在国内具有一定的影响、水平。该单位在国内具有一定的影响、水平。 5) 有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。52临床试验临床试验SOP(续续2)九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、宣言、GCP指导原则及有关药政规定。指导原则及有关药政规定。十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓名、单位、电话（名、单位

28、、电话（24小时均可找到的电话），以便有严小时均可找到的电话），以便有严重不良事件发生时重不良事件发生时24小时内报告申办者。小时内报告申办者。十一、准备临床试验的十一、准备临床试验的SOP、流程图。、流程图。十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十四、试验前获取受试者

29、自愿签署的知情同意书。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。53临床试验临床试验SOP(续续3)一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。并按时检查。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理

30、委研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。研究者和主办单位。五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。研究者给予明确的记录。六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录，记六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。的质量及确保试验数据的完整性和准确性。54临床试验临床试验SOP(续续4)：七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和给主办者和主要研究者，并由主要研究者负责在事件发主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的