恶性实体肿瘤的疗效评价标准

1、抗癌药物抗癌药物疗效评价标准的再考量疗效评价标准的再考量 刘小军兰大一院兰大一院肿瘤内科肿瘤内科19801981-WHO 标准1990200020101994-RECICL2000-EASL 标准2004-RECICL revised 2008-AASLD/JNCI 标准2009-modified RECIST 2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi 标准 (GIST)2009-RECIST 1.1实体瘤近期疗效评估标准的演变实体瘤指南实体瘤指南肝癌指南肝癌指南10个AASLD:美国肝病协会EASL: 欧洲肝病研究会RECICL: 肝癌疗效评估标准恶性

2、肿瘤疗效评估标准-回顾14个 1960年，美国国家癌症研究所(NCI)，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，WHO评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2000年， NCI 实体瘤疗效评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al

3、.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准WHO疗效评价标准（疗效评价标准（1979年）年） 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 二维（双径）测量 以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积 a ab babWHO 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足主要以肿瘤体积缩小为目的（最大长径与最大垂直径的乘积）CR：可见病变完全消失， 1月PR ：缩小50%，4周

4、SD ：缩小50%增50%，新病灶对需测量的病灶及需评价 的病灶未作统一规定2. 是评价单个病灶还是全部 肿瘤不明确3. 对已广泛应用的检查方法 如CT、MRI并未提及基线基线8 周周WHO bi-linear measurementBaseline：92.2100.3=92008 Weeks：72.273.7=5250缩小不足缩小不足50%，SDWHO疗效评价标准的不足疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论 2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，

5、进行全面评估，并引进了影像学新概念。RECIST 标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR: 所有目标病灶消失PR :基线病灶长径总和缩 小30%SD: 缩小未达PR或增加未 到PDPD: 病灶长径总和增加 20%或出现新病灶1. 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2. 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物及介入治疗，RECIST并不完全适用（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定PD（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid

6、 TumorsRECIST 标准：标准： 单径测量法，以肿瘤单径测量法，以肿瘤最大径最大径的变化来代表的变化来代表体积体积的变化的变化a c a b 最长径之和: b+c 最长径: aRECIST和和WHO测量方法比较测量方法比较Suzuki C et al. Radiographics 2008;28:329-3442008 by Radiological Society of North America疗效疗效 RECIST评价评价指标指标肿瘤最大径用常规方法测量肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋；螺旋CT测量测量 10mmCR所有靶病变完全消失所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和

7、缩小靶病变最大径之和缩小 30%SD变化处于部分缓解和进展之间变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大靶病变最大径之和增大 20%或出现新病灶或出现新病灶http:/RECIST 1.0标准标准RECIST 1.1标准标准测量病灶的数测量病灶的数目目每个器官最多每个器官最多5个，个，总数不超过总数不超过10个个每个器官最多每个器官最多2个靶病个靶病灶，总数不超过灶，总数不超过5个个淋巴结淋巴结未指定未指定靶病灶短径靶病灶短径15mm，良性病灶良性病灶10mm病灶缓解定义病灶缓解定义CR 淋巴未指定淋巴未指定PD 长径的总和增大长径的总和增大20%；出现新病灶；出现新病灶CR 淋巴结短

8、径必须淋巴结短径必须2 cm病灶，只需1项影像学技术证实.The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC目标病灶1 cm，无法确定是否为新病灶 目标病灶增大至1 cm 以上，并具有典型强化特征 总评估，综合靶病灶，非靶病灶和新病灶mRECIST 评估HCC (A)使用传统RECIST评估最大单径； (B) 使用mRECIST 评估活性病灶的最大单径mRECIST：CRPD治疗前治疗中治疗后治疗前治疗后RECIST = SD mRECIST = CRRECIST = PD mRECIST = CR治疗前治疗后RECI

9、ST = SD mRECIST = PR治疗前治疗后介入后肝内靶病灶测量平扫期 动脉期Despite Lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scansRECIST = SD; mRECIST = PD治疗前治疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗mCRCmCRC治疗不同疗效评价标准患者实例治疗不同疗效评价标准患者实例Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338

10、-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少失却相对较少 RECIST评价评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例形态学为部分有效的患者实例RECIST评价评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例形态学为显著有效的患者实例mRECIST标准 小 结 病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流，对肿瘤评估具有重要影响 计算机直接容积测量强化病灶，确定PR和PD应在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则，混杂强化，不易测量 人工测量的误差CHOICHOI标准：来源及疗效评价方法标准：来源及疗效评价方法2004

11、年，年，Choi发现在发现在GIST中以中以FDG-PET为标准，为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效疗效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），值），FDG-PET高代高代谢谢伊马替尼治疗后：伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代无代谢谢疗效疗效 CHOI评价指标评价指标CT评价评价Hu值值(肿瘤密度肿瘤密度)的变化的变化 CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，所

12、有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶无新病灶 PR肿瘤最长径之和缩小肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶，无新病灶 SD非非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重，肿瘤相关症状无加重 PD肿瘤最长径之和增加肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度或肿瘤密度 (Hu)改变不符合改变不符合PR标准；标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加结节体积增加伊马替尼评价标准：伊马替尼评价标准：CHOICHOI vs. RECISTvs. RECIST伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST后，后，CHOI标准评价与标准

13、评价与OS有良好相关性，有良好相关性，而而RECIST标准则未体现这种相关性标准则未体现这种相关性 CHOI标准标准RECIST标标准准Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 达到达到SD（疾病稳定）与达到（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生（部分缓解）的患者生存期基本相同，存期基本相同，获得获得SD与与PR治疗反应的患者的临床获益是相似治疗反应的患者的临床获益是相似MASSMASS标准：标准：

14、晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure疗效疗效 MASS标准标准良好缓解良好缓解未出现新病灶；并包括下列任何一项：未出现新病灶；并包括下列任何一项：1. 肿瘤大小缩小肿瘤大小缩小20%2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低降低 40%中等缓解中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良缓解不良符合以下任一标准：符合以下任一标准：1. 肿瘤大小增大肿瘤大小增大 20%，且不伴有肿瘤中心坏死或，且不伴

15、有肿瘤中心坏死或密度降低密度降低2. 新发转移灶，肿瘤中心变实新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强增强CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.PFS：RECIST标准下，标准下，PR与与SD患者无差异患者无差异IrRcImmune-Related Response Criteria免疫相关疗效标准免疫检查点作用机制免疫检查点作用机制（-）

16、（+）（+）恶性肿瘤与恶性肿瘤与PD-L1u 表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜表面，表达率不一u PD-L1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应u 在临床试验中，获得2050%缓解率u PD-1 抑制剂具有广泛的抗肿瘤效应为什么临为什么临床试验只床试验只检测检测PD-L1表达？表达？免疫阻滞剂的疗效缓解方式A 早期/ 快速 缓解类似化疗药物B 缓慢/延迟反应模式类似于一般分子靶向药物C 进展后缓解D 新发病灶，再次治疗后缓解基 线2008/2/10开始治疗12 周2010/11/17停药24 周2011/2/15进展42 周再次治疗前新基线56 周再次治疗后CRE 再次治疗后，出现混合型缓解治疗前：右

17、侧下肢，恶黑转移灶治疗3周，病灶增大，数目增多治疗1年，病灶逐渐缩小，直至消失Change in Target Lesions From Baseline After Nivolumab Therapy免疫治疗肿瘤反应模式免疫治疗肿瘤反应模式Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.起始肿瘤体积增大后发生缓解起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间时

18、间 ( (天天) )时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105 147189 231273315 357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病的疗效阈值的疗效阈值 (RECIST)时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-21216

19、3105 147189 231273315 357时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始总体总体基线基线新病灶新病灶-63-212163105 147189 231273315 357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降免疫治疗药物免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的治疗晚期黑色素瘤的4 4种不同的与延长总生存相关的反应模式种不同的与延长总生存相关的反应模式IrRc Tumor Burden = SPD （索引病灶）（index lesio

20、ns）+ SPD （新发可测量病灶）SPD：肿瘤最大长径乘以与之垂直的最长径Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新免疫相关疗效评价标准的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.评价评价WHOImmune-related Response Criteria (irRC)新可测量新可测量病灶病灶(5 5 mm)PD算入肿瘤负荷算入肿瘤负荷新不可测新不可测量病灶量病灶(5 5 mm)PD非非PD，但不能纳入，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间连续两次观察（间隔隔4周）所有病灶周）所有病灶消失消失连续两次观察（间隔连续两

21、次观察（间隔4周）所有病灶消失周）所有病灶消失PR连续两次观察（间连续两次观察（间隔隔4周）所有病灶周）所有病灶直径减少直径减少50%连续两次观察（间隔连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷减少周）肿瘤负荷减少50% SD病灶直径较基线下病灶直径较基线下降不足降不足50% ，或增，或增大不足大不足25% 肿瘤负荷较基线下降不肿瘤负荷较基线下降不足足50%，或增大不足，或增大不足25% PD病灶直径较基线增病灶直径较基线增加至少加至少25%，和，和( 或或) 出现新发病灶出现新发病灶连续两次观察（间隔连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷较基周）肿瘤负荷较基线增加至少线增加至少25%在在Ipilimumab的的CA184-008和和CA184