FDA临床试验监查指导原则

1、解读FDA临床试验监查指导原则在2011年末，FDA推出了关于临床试验监查的新指导原则（A Risk-Based Approach to Monitoring）的草案。看到该草案以后，很多临床试验业内人士颇感惊讶，甚至认为这只是一个征求意见稿，将来不会成为正式的文件。因为这个指导原则对临床试验监查的看法同现行的模式完全不同，让人产生了临床试验将来是否还需要监查 的想法。在2013年8月，FDA正式颁布了该指导原则。也就意味着新的指导原则已正式生效。那么，新的指导原则是怎样的，会对临床试验行业产生哪些影响？本文就这个新的指导原则进行解读。这篇解读并非对该指导原则的全盘翻译，只是摘取了其中笔者认为

2、最的重要部分，以供同行参考。FDA新临床试验监查新指导原则由七部分构成。1、 简介简介部分介绍了这个指导原则要阐明的基本问题。FDA颁布该指导原则，目的是为了帮助临床试验的申办方开展基于风险的监查（Risk-Based Monitoring）。其宗旨是让申办方在临床试验监查过程中，能够重点突出地监查那些能真正影响临床试验质量的关键问题，从而从整体上提高临床试验的质量和效率，并进一步保障受试者的安全性。同时，在简介部分也提到，在合适的情况下，FDA鼓励更多地进行中心化监查（Centralized Monitoring）。所谓的中心化监查是相对于传统的现场监查（On-site Monitoring

3、）而言的，也就是临床监查员（CRA）不去医院，在办公室进行远程的监查工作。FDA认为，这种用中心化监查替代现场监查的趋势，应该是临床试验监查未来的发展模式(For example, the guidance specifically encourages greater use of centralized monitoring methods where appropriate)。也就是说，将来CRA可以不用跑医院了，或者说至少不用那么频繁的跑医院。当然，这个指导原则同FDA其他所有指导原则一样，并不是FDA强制性的规定。这个指导原则只是代表了FDA目前的一种观点，或者说只是FDA的建议。这

4、种说法也许可以理解成：FDA并不是不允许大家去现场做监查。如果大家坚持要去，也可以。FDA只是认为没有必要这样做。2、 背景介绍在背景介绍这个部分，FDA解释了不鼓励大家做现场监查的原因。首先，“虽然FDA要求申办方对临床试验进行监查，但并没有规定具体该怎样进行监查，所以，监查也可以是多种形式兼容的”。言下之意是：基于风险的监查是更好的监查方法，而且监查不一定要去现场。FDA解释道，“在过去的二十多年里，临床试验不但在数量上迅速增加，复杂程度也随之提高，这对临床试验的实施提出了新的挑战。而EDC、电子病历等新技术的应用也为新的监查方法提供了可能。采用基于风险的监查可以提高监查效率，提高临床试验

5、的质量并加强受试者的保护”。也就是说，推出基于风险的监查，既有必要性，又有可实施性。同时，FDA认为监查本身只是一个质控的过程，“监查本身实际上不能保证临床试验的质量”。的确如此，一个质量良好的临床试验，是研究者和临床研究协调员（CRC）做出来的，而非监查出来的。在研究者和CRC做得好的情况下，即使没有监查，也可以有好的质量。但FDA如此直白的表达了对临床试验监查的态度，也不免让人有点吃惊。既然如此，这个行业将如何发展？2.1目前的临床试验监查情况和FDA的指导原则FDA认为，“目前采用的监查方法是多种多样的，包括中心化监查和现场监查。在过去，定期的现场监查和100%原始数据核对（source

6、 data verification，SDV）是FDA推荐的模式。但实际上一些学术单位的临床试验并没有采取这样的监查模式质量也不错”。所以，FDA认为进行基于风险的监查对于商业单位来讲也应该是可行的。同时，FDA也提到ICH-E6也没有强制要求所有临床试验都要做现场的监查，这说明不做或减少现场监查并不与ICH-GCP的原则相违背。2.2 FDA基于风险的监查的原理FDA认为，“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”，同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的，这种基于风险的监查模式比传统的100%SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。中心化的监查可以发现场监查所能发现的主要

7、问题。虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查，但FDA估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。这段话仍然是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。3、 监查方法的概述3.1现场监查和中心化监查FDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进行了介绍，并认为在试验的早期，如果方案的设计比较复杂，或采用了新的试验方法，在研究者对方案不是很熟悉的情况下，现场监查还是很有帮助的。FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义：中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。FDA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好。FDA鼓励更多的进行中心化监查，同时

8、不再强调现场监查的必要性。FDA也声明，如果申办方决定以中心化监查为主，那么应该在监查计划中表明在何种情况下应该做一次或几次的现场监查。但这种要求与现行的每月一次规律的监查，从监查力度上来看就差之千里了。FDA只是强调说一次监查都不做可能是不行的，但也没有说是完全不行的。3.2其他可用的监查手段FDA认为，中心化的监查可以作为常规监查的补充。例如，中心化监查可用于以下的几个方面：（1）中心化监查可以作为常规现场监查的补充，用以减少常规监查的频度和程度。例如，在完成数据的录入以后可以通过中心化监查发现缺失值、离群值、数据变化、潜在的方案违背情况等。事实上数据管理部门一直在做这个工作。（2）中心化

9、监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能察觉的数据变化趋势和非常规的数据分布。这个工作统计部门也一直在做。（3）中心化监查可以用于分析各个中心临床试验进行的情况（例如高的筛选失败率和脱落率，高的方案违背率等）。（4）中心化监查也可以进行远程的原始资料核查（如果原始资料可以通过远程手段得到的话）。对于这一点，FDA讲的比较含糊，因为涉及到医院病历的保密性问题。事实上部分SDV的确可以通过远程监查来完成，例如现在有中心化的阅片、中心实验室结果可以直接进入数据库、中心化心电图（eRT）等，这些原始资料可以直接整合到EDC中，或者可以被CRA进行远程的监查。但医院的原始病历，即使是电子化的病历，

10、CRA也是无法远程登录的。通常情况下，是CRA在获得临时的用户名和密码的情况下，在医院的局域网里面查看受试者的病历。（5）中心化监查还可以进行与行政与注册相关的工作，例如与伦理委员会的沟通等等。而通过中心化的监查能够发现一些可能有问题的临床试验中心，然后对这些中心进行有目的的现场监查，这样可以提高监查的效率。同时，FDA也从操作层面对中心化监查进行了描述：3.2.1同参与临床试验人员的沟通与临床试验中心的人员沟通是监查的重要部分。FDA认为，现在这些沟通可以通过电话会议、视频会议、电子邮件等来实现。3.2.2了解临床试验的各种操作过程、程序和记录（1）知情同意书FDA认为，通过传真或者扫描将知

11、情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定服务器上，只有获得授权的监查员才可以浏览，这种方法也是可行的。当然，FDA也强调了隐私权保护方面的问题。（2）有关记录现在很多记录都是电子化的记录，例如实验室检查报告等。根据ICH-E6中的规定，直接填写到CRF中的数据，也可以作为原始数据。这一点可能让CRA朋友大为惊讶，但的确是ICH-E6里面讲的。原来我们孜孜以求的原始资料的溯源性，ICH-GCP里面是不要求的。ICH-E6的6.4.9里面说：The identification of any data to be recorded directly on the CRFs (i.e. no

12、 prior written or electronic record of data), and to be considered to be source data。也就是说，ICH-GCP认为，那些没有原始资料，直接记录到CRF里面的数据，也可以作为原始数据。所以CRF也算原始资料。坦白而言，笔者虽然阅读ICH-GCP无数次，还真没有特别注意到这么一条。原来不用在原始病历上记录，直接往CRF上填，也是可以的。那还做什么SDV呢？3.2.3原始资料核查和确证申办方通过判断和甄别哪些数据是关键数据，并依此进行“基于风险的监查”。FDA认为，对于某些临床试验而言，100%SDV并无十分必要。F

13、DA的这种看法同我们目前的实际操作是吻合的，现在很多临床试验已经明确规定，不必进行100% SDV。4、什么是基于风险的监查（Risk-Based Monitoring）FDA认为，临床试验的监查可以有不同的形式并存。申办方应该事先辨别出影响临床试验质量的关键数据，依此进行风险评估，并作出相应的监查计划。4.1鉴别需要监查的关键数据和程序FDA认为下面列举的数据或程序是很关键的：（1）知情同意书的签署过程（2）入选排除标准和特殊人群的入选排除标准（3）药品的计数和管理（4）与下面程序或者评估相关的记录-试验终点-方案要求的安全性评估-严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致的患者退出（5

14、）一些与试验真实完整性有关的工作或记录，例如盲态的维持。4.2进行风险评估FDA关于临床试验监查的新指导原则并没有提供风险评估的直接方法，只是建议在风险评估上要注意那些容易发生错误的地方，可能影响受试者权益和关键数据的地方以及这些错误是否容易被检查到。FDA认为，申办方在制定监查计划的时候，要以风险评估为基础。4.3制定监查计划是需要考虑的因素FDA认为，在风险评估的基础上，监查计划的制定应该重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险。监查的方法、频度、程度决定于通过风险评估确定的诸多因素，包括：-试验的复杂程度-试验终点的类型-研究人群的特殊性-地理分布-研究者的临床试验经验和申办方与研究

15、者的合作经验-是否使用EDC-研究药物的安全性（相对的）-临床试验的分期-数据质量4.4监查计划FDA认为，对于每一个临床试验，申办方都应该制定监查计划来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求。检查计划的内容可以包括以下方面：4.4.1监查方法的介绍-对临床试验中采用的每种监查方法进行描述，并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量。-用以确定监查时间、频度和程度的指标。-临床试验监查过程中的一些具体要求，例如监查工具，表格和模板。-确定在何种情况下需要对某个研究者采取的一定的措施以保证临床试验质量。-确定哪些可能的方案违背会对临床试验质量产生重要的影像以及记录和报告的方法。

16、监查计划里面也要确定各种监查的记录方法。4.4.2监查结果的沟通-监查报告的格式、时间、内容和归档-沟通计划-汇报计划-必要时对重要发现的紧急报告计划-管理部门同监查员的沟通4.4.3方案违背的管理-对未解决的问题或关键问题的处理方法-了解问题的根源并制定相应的解决方法-其他质量管理措施4.4.4监查质量的保证-相关培训-稽查-协同拜访4.4.5监查计划的补充5、监查工作的记录FDA的指导原则在这个部分介绍了监查报告的内容和要求，这些要求同目前临床试验中要求的一致，没有特别之处，所以在此不作介绍。6、 确保临床试验质量的其他策略虽然FDA这篇指导原则主要是谈临床试验的监查问题，但FDA认为临床

17、试验监查只是影响临床试验质量的诸多因素之中的一个。所以，FDA在这个指导原则中也谈到了与临床试验质量有关的其他问题6.1 方案和CRF表的设计FDA认为，一个设计合理、表达清晰的临床试验方案是保护受试者权益和保证高质量数据的最关键的因素。太过复杂的方案设计和太大数据量的收集也会直接影响临床试验的质量。CRF也是影响数据质量的关键因素。方案或者CRF表设计不合理，会严重影响临床试验质量。6.2 研究者的培训和沟通FDA认为研究者的培训是很关键的。在传统的现场监查中，CRA会花足够的时候同研究者沟通，解答研究者可能存在的许多疑问，并为研究者提供相应的培训。FDA认为，如果申办方要采用以中心化监查为

18、主的监查模式，应该需要注意以下问题：在现场监查的时候要有足够的时间与研究者沟通并给以足够的培训；可以通过新的沟通工具，例如电话会议、视频会议、在线培训等方法达到上述目的。6.3 授权给CRO公司申办方可以委托CRO来进行临床试验，但首先需要明确责任，同时要同CRO保持良好的沟通是汇报程序。6.4 研究者和临床试验中心的选择和启动在研究者的选择上，应当充分考虑研究者临床试验的经验和工作量，人员情况以及有关设施。一个成功的启动会往往是十分重要的。启动会往往有申办方人员的参与，明确了研究者和参与临床试验人员的职责和临床试验的过程和相关程序。7、小结上面介绍了FDA关于临床试验监查的新指导原则。这个指

19、导原则出炉之初，的确让大家感到有些惊讶，因为这个指导原则完全颠覆了既往和现在对临床试验监查的认识。但是，回顾若干年来临床试验行业的发展和实践，也渐渐理解了FDA的新观点。近二十年来，由于专业化程度的不断提高，临床试验这个行业变得越来越复杂化。各公司都在不断产生新的部门和功能单位，人员也不断增长。同时也由于新部门和功能单位的产生，也同时产生了各种各样要求。这种情况的出现，一方面加重了研发部门的经济负担，另一方面，也减低了临床试验监查的效率。有时候，那些在第一线工作的CRA，由于不得不应付来自各个监管部门的指示，忙得都没有时间做监查了。而对于一个临床试验来讲，FDA关注的只是新药的疗效和安全性，而

20、对临床试验操作层面的东西，FDA并不关注。这一点，也可以从经历过的FDA的检查中得到印证。在北美，如果有FDA的检查，CRA一般是不需要做特别准备的。甚至CRA不会因为某个临床试验中心有FDA的检查而增加一次监查，或以其他的形式增加任何工作量。因为经历过多次FDA的检查之后，CRA发现FDA只是关注那些影响疗效和安全性的最重要的部分。而药厂或者CRO公司内部SOP对于监查的要求，要远远高于FDA的要求。对于一些不重要的部分，FDA即使有所发现，也不会因此而否定这个临床试验的质量。对于这种要求上的差异，CRA早就注意到了。与此相反，药厂和CRO为了进一步控制质量，公司内部不断涌现出新的部门，这些新的部门本身又产生许多新的要求。这些部门肯定要产生新的职位，新的功能，这些都是CRA必须了解的，这些部门所有的工作都最终用来控制CRA的工作质量，所以CRA