药品生产过程与GMP管理

1、药品生产过程与GMP管理药品是特殊商品 具有特殊性，既要安全又要有效 如何实现安全有效实行GMP管理 （药品生产质量管理规范2010版） 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（2010年修订年修订）已于已于2010年年10月月19日经卫生部部务日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自会议审议通过，现予以发布，自2011年年3月月1日起施行。日起施行。 新版新版GMP正文十三章，附录一章。共十正文十三章，附录一章。共十四章节四章节,三百一十三条。三百一十三条。GMP目 录总则总则1质量管理质量管理2机构与人员机构与人员3厂房与设施厂房与设施4设备设备5目 录物料与产品物料与产品6确认与验

2、证确认与验证7文件管理文件管理8生产管理生产管理9质量控制与质量保证质量控制与质量保证10目 录委托生产与委托检验委托生产与委托检验11产品发运与召回产品发运与召回12自检自检13新版新版GMP认识认识 新版新版GMPGMP认识：认识： 质量源于设计质量源于设计 生产重现质量生产重现质量 体系保证质量体系保证质量 临床实现质量临床实现质量 注册与现实工艺的一致性；注册与现实工艺的一致性； GMPGMP目标：防止目标：防止污染、交叉污染、混淆；污染、交叉污染、混淆；减少差错减少差错；产品/工艺设计厂房设计设备选取选型人为差错人为差错 一种产品装入另外一种包装。一种产品装入另外一种包装。 生产产品

3、的各种信息错误（标签、说明书）生产产品的各种信息错误（标签、说明书） 将不合格的产品混入了合格产品。将不合格的产品混入了合格产品。 错误的计算过程导致结果判定错误。（称错误的计算过程导致结果判定错误。（称量等）量等）污染的可能性污染的可能性 污染：包括微生物、其他活性成分。污染：包括微生物、其他活性成分。 你的清洁操作彻底么？设备难清洁部位你的清洁操作彻底么？设备难清洁部位重点清洁了么？重点清洁了么？ 外来人员进入生产现场你严格控制了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么？ 你是否从来不带饰物进入生产区你是否从来不带饰物进入生产区? 你是否从来不将非工作物质带入生产区你是否从来不将非工作物质带

4、入生产区?建立严格的质量保证体系，确保产品质量建立严格的质量保证体系，确保产品质量 由于生产药品存在很多风险，所以我们由于生产药品存在很多风险，所以我们必须建立严格的质量管理体系必须建立严格的质量管理体系. 应该作什么应该作什么What， 为什么这样做为什么这样做Why， 什么时候做什么时候做When 谁来做谁来做Who 在哪做在哪做Where应该如何作应该如何作How to，成本成本How much工作量工作量How many人员人员 最重要的一环：最重要的一环：最重要的资源，最大的风险最重要的资源，最大的风险 人合格了，产品才能合格人合格了，产品才能合格人员培训人员培训 技能培训技能培训G

5、MP/QA培训培训卫生培训卫生培训 产品培训产品培训其他？其他？人员要求 第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图组织机构图。 第十八条企业应当配备足够数量并企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。 组织机构图总经理负责人：企业负责人负责人：生产部负责人：财务部负责人：物控部负责人：行政部负责人：质量部负责人:仓库负责人：饮片车间负责

6、人：设备科负责人：质保科负责人:质控科负责人销售部负责人：第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。第二十一条企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。第二十二条生产管理负责人（一）资质：生产管理负责人应当至少具有药学或

7、相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第二十三条质量管理负责人（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第二十五条质量受权人（一）资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检

8、验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。（二）主要职责：1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。 QP 责任责任 QP 释放产品需要考虑的释放产品需要考虑的正式的产品批记录审核正式的产品批记录审核+评估评估支持数据支持数据 中控测试中控测试 最终检验最终检验 环境数据？环境数据？ 偏差？偏差？变化？变化

9、？是否始终符合所有注册要求？是否始终符合所有注册要求？人员培训 第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划培训方案或计划，培训记录应当予以保存。 第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。 第二十八条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。人员部分文件 组织机构管理规程 上岗证管理规程 员工培训管理规程 员工体检管理规程

10、 外来人员参观管理规程记录表格 员工登记表 员工上岗证 员工送外培训记录 员工培训记录表-年度培训计划 员工培训卡 员工培训签到表 健康档案 人员健康汇总表 车间外来人员登记表人员卫生第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康

11、检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。卫生

12、管理规程人员卫生管理规程厂区环境卫生管理规程工作服的管理规程废弃物的管理规程一般生产区环境卫生管理规程一般生产区工艺卫生管理规程清洁工具的管理规程生产区人员数量控制管理规程一般生产区设备清洁规程卫生SOP 工作服的清洗标准操作程序 人员进出一般生产区更衣程序 物料进出一般生产区清洁标准操作程序 一般生产区卫生清洁标准操作程序 一般生产区容器具清洁标准操作程序 运输工具卫生清洁标准操作程序 地漏卫生清洁标准操作程序卫生部分记录表格 普通工作服、工作鞋、手套、口罩编号明细表 清洁工具明细 工作服清洁记录 工作服发放记录 容器具清洁记录 临时外来人员进入生产区审批单 地漏清洁、消毒记录表1.1.物料

13、采购物料采购 物资采购部必须在质量部批准的合格供应商名录中进行采物资采购部必须在质量部批准的合格供应商名录中进行采购工作，供应商资质材料齐全、有效。供应商发生任何变化采购工作，供应商资质材料齐全、有效。供应商发生任何变化采购部将及时反馈到质量部，在质量部监控下按购部将及时反馈到质量部，在质量部监控下按变更管理规程变更管理规程实施。在运输方面，根据物料贮存条件要求在运输合同中规定实施。在运输方面，根据物料贮存条件要求在运输合同中规定相应的运输要求，如胶囊，必须采用快运方式，规定运输时限，相应的运输要求，如胶囊，必须采用快运方式，规定运输时限，必要时增加温湿度记录仪，作为到货时查验依据。必要时增加

14、温湿度记录仪，作为到货时查验依据。2 2、物料进厂验收、物料进厂验收 进厂物料严格按进厂物料严格按物料验收贮存管理规程物料验收贮存管理规程规定程序进行规定程序进行验收，逐一确认每个包装物料正确无误，对物料外包装、标识、验收，逐一确认每个包装物料正确无误，对物料外包装、标识、到货数量进行验收，并登记进厂物料初验（清洁）台帐。到货数量进行验收，并登记进厂物料初验（清洁）台帐。3 3、物料贮存、物料贮存 物料按其属性分库分区存放，现设有原辅料常温库、阴凉物料按其属性分库分区存放，现设有原辅料常温库、阴凉库库，包装材料库、成品冷库、成品阴凉库、成品常温区、危险包装材料库、成品冷库、成品阴凉库、成品常温

15、区、危险品库和不合格品库。品库和不合格品库。 对库房严格管理，各库的温、湿度进行有效监控并记录在对库房严格管理，各库的温、湿度进行有效监控并记录在册，以保证储存物料的质量稳定。册，以保证储存物料的质量稳定。4.4.物料发放物料发放 原辅料发放按照先进先出和近效期先出的原则，以最小包原辅料发放按照先进先出和近效期先出的原则，以最小包装量整包发放。药品标签、说明书实施专人管理、专库存放，装量整包发放。药品标签、说明书实施专人管理、专库存放，说明书按生产指令计数发放，机贴标签整卷、计数发放，双方说明书按生产指令计数发放，机贴标签整卷、计数发放，双方复核，仓库管理员及时填写库存货位卡，使帐、卡、物一致

16、。复核，仓库管理员及时填写库存货位卡，使帐、卡、物一致。过期或废弃的印刷包材严格按销毁程序予以销毁并记录。过期或废弃的印刷包材严格按销毁程序予以销毁并记录。5 5 成品入库成品入库 成品入库必须持有质量部下发的成品入库必须持有质量部下发的成品检验报告单成品检验报告单。仓库管理员凭生产车间填写的仓库管理员凭生产车间填写的成品入库通知单成品入库通知单验收成品，验收成品，检查外包装是否完好，核对成品名称、批号、包装规格、数量检查外包装是否完好，核对成品名称、批号、包装规格、数量（重点是零头）、化验单号无误后在（重点是零头）、化验单号无误后在成品入库通知单成品入库通知单上签上签字。字。 仓库管理员将成

17、品放入合格品仓库管理员将成品放入合格品库，填写成品库存货位卡，库，填写成品库存货位卡，登记成品出入库台帐。登记成品出入库台帐。6.6.产品发运产品发运 产品根据贮存条件的不同，发运采用厢式货车、冷藏产品根据贮存条件的不同，发运采用厢式货车、冷藏车进行运输。冷藏、阴凉贮存条件药品采用冷藏车运输并车进行运输。冷藏、阴凉贮存条件药品采用冷藏车运输并配备电子温度记录仪实时监控、记录车厢内的温度变化情配备电子温度记录仪实时监控、记录车厢内的温度变化情况，并在规定的时限内送到客户库房，发货员及收货单位况，并在规定的时限内送到客户库房，发货员及收货单位双方在冷藏药品运输交接单上签字确认。双方在冷藏药品运输交

18、接单上签字确认。物料控制物料控制 通常不被认为是工艺流程通常不被认为是工艺流程 但对于工艺流程至观重要但对于工艺流程至观重要物控管理文件物料编号管理规程物料采购计划管理规程物料采购管理规程成品入库、储存、发放管理规物料储存期管理规程原辅料复验管理规程货位卡管理规程仓储环境监控管理规程物料的储存与定置管理规程储存护管理规程标签及印有与标签内容相同的药品包装物的仓储管理规程物料SOP 物料验收、入库、储存、发放操作程序 中药饮片验收、入库、储存管理操作程序 标签及印有与标签内容相同的药品包装物的仓储管理规程 包装破损物料的处理操作程序 剧毒化学试剂采购、验收、发放操作程序 检验用品采购、验收与发放

19、操作程序 设备、计量器具、配件入库、发放操作程序物料记录表格物料采购计划表部门物料需求表仓库温湿度记录物料复检记录原辅材料请验单货位卡原辅料到货验收记录退货台帐原辅料台帐原辅材料出入库记录需料供应单包装材料到货验收记录包装材料出入库记录包装材料台帐包装材料请验单入库单物料签中药材入库详细记录剩余物料退库单剩余物料退库记录检验用品购买申请表货位卡成品请验单台帐入库单提货/出库单养护记录合格品、不合格品、待验品、车间货位卡标签打印、复核记录厂房设计厂房设计 表面易于清洁表面易于清洁 减少粉尘聚集减少粉尘聚集 HVAC 压差控制压差控制良好的人流物流设计良好的人流物流设计充足储存空间充足储存空间环境

20、温湿度控制环境温湿度控制厂房设计厂房设计 车间布局应符合工艺流程逻辑车间布局应符合工艺流程逻辑 工艺流程工艺流程 工艺能力工艺能力 精益设计精益设计 特别注意！特别注意！ 物流物流 产品流产品流 人流人流 废品流废品流 周全考虑特殊情况，例如集中运输周全考虑特殊情况，例如集中运输“质量来源于设计质量来源于设计”厂房设计 生产车间有足够的照明、温度、湿度和生产车间有足够的照明、温度、湿度和通风设施保证产品质量及设备性能不会通风设施保证产品质量及设备性能不会受到影响。受到影响。 生产区和贮存区有足够的空间，设备生产区和贮存区有足够的空间，设备、物料、中间产品、待包装产品和成品、物料、中间产品、待包

21、装产品和成品按规定区域存放，最大限度的防止污染按规定区域存放，最大限度的防止污染、交叉污染、混淆及差错的发生。、交叉污染、混淆及差错的发生。其他设施其他设施 电力系统电力系统 水系统水系统 压缩空气压缩空气 真空系统真空系统 其他气体其他气体 蒸汽蒸汽 排水系统排水系统支持系统重要性有时会被忽略支持系统重要性有时会被忽略召回区、不合格品区召回区、不合格品区制剂成品区制剂成品区待验区待验区不合格区、液体辅料区不合格区、液体辅料区原辅料区原辅料区危险品库危险品库危险品区危险品区制剂设备选型制剂设备选型 设备可靠设备可靠易于清洁易于清洁重复生产重复生产设备能力设备能力供应商能力供应商能力对于新购的生

22、产设备，根据设备需求，对设备供应对于新购的生产设备，根据设备需求，对设备供应商进行了考察、筛选和评估，确保设备设计、选型商进行了考察、筛选和评估，确保设备设计、选型符合符合GMPGMP要求。要求。生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器、记录和控生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器、记录和控制设备等按制设备等按GMPGMP要求进行了定期校准和检查，并保要求进行了定期校准和检查，并保存了相关记录，校准的量程范围涵盖了实际生产和存了相关记录，校准的量程范围涵盖了实际生产和检验的使用范围。检验的使用范围。所有生产和检验设备都进行了统一资产编码管理，所有生产和检验设备都进行了统一资产编码管理，都有明显状态标识

23、。都有明显状态标识。勿忘重要的辅助设备！勿忘重要的辅助设备！ 直接与产品接触直接与产品接触 产品质量直接相关产品质量直接相关冲头冲模冲头冲模筛网筛网加料器加料器 生产一个产品 制定生产计划、采购计划 按计划数量在已审计的供应商采购 入库、请验、待验、检验（报告）、合格（不合格）、入库或退库、生产指令、车间请领物料、按处方配料、相关工序生产、中间品检验、成品、检验、合格、入库、发运、销售常见工艺流程常见工艺流程活性成分活性成分辅料辅料称量称量/确认确认溶剂溶剂过筛过筛干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑润滑/混合混合灌胶囊灌胶囊压片压片粉末装袋粉末装袋包衣包衣配液配液取样检验取样检验工艺流程工艺

24、流程-配料配料 目的目的精确配料精确配料 要素要素正确的空间设计避免交叉污染正确的空间设计避免交叉污染-全过程控制防止误解全过程控制防止误解称量操作（称量操作（ 校验校验 、清洁、清洁、 贴签）贴签）高风险区域！高风险区域！员工始终高度精神集中！员工始终高度精神集中！注意劳动强度！注意劳动强度！工艺流程工艺流程-干混工艺干混工艺 目的：使主药与辅料均匀混合目的：使主药与辅料均匀混合 主要参数：主要参数： 混合速度混合速度 混合时间混合时间 加料顺序加料顺序工艺流程工艺流程-制粒制粒 目的：获得良好结构与流动性的颗粒目的：获得良好结构与流动性的颗粒 要素：要素： 加液速度（压缩空气压力）加液速度（压缩空气压力） 粘合剂用量及浓度粘合剂用量及浓度 喷嘴位置喷嘴位置 制粒时间制粒时间 终点控制参数终点控制参数工艺流程工艺流程-干燥干燥 目的：将颗粒干燥到一定水分目的：将颗粒干燥到一定水分 要素：要素： 温度温度 干燥时间干燥时间 小心操作小心操作-减少粉尘减少粉尘工艺流程工艺流程-压片压片 目的：获得符合设定标准的片剂目的：获得符合设定标准的片剂 要素要素 冲头冲模规格冲头冲模规格 压力压力 颗粒流动性颗粒流动性 压片机速度压片机速度 重量差异重量