晚期非小细胞肺癌化学治疗分子靶向治疗进展十大共识

1、AuthoryearChemotherapy(W)BSC(W) PCormier1982 30.58.50.005*Gang1988 19.914.40.09Rapp1988 32170.04*Woods1990 27170.02*Collerim 1991 8.550.15Kassa1991 21.6160.05*Quoix1991 27.59.70.03*Wiliam1993 27.611.80.05*RTC: Chemotherapy vs BSC in MST of advanced NSCLC BSC：Best supportive care新药不同方案与新药不同方案与BSC的比较的

2、比较MST1年生存率 P值泰索帝7月29%0.047BSC4.6月19%泰素+BSC 6.8月41%0.048BSC4.8月39%健择+BSC 5.7月25%BSC5.9月22%诺维本28周32%BSC21周14%l第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较，结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期 l化疗优于化疗优于BSC，但在，但在PS2的患者中不确定的患者中不确定 作者作者 病例数病例数化疗药物化疗药物 有效率有效率 中位中位 中位中位 1年生存率年生存率l (例例) (%) 缓解期缓解期 生存期生存期 (%)lGeorgo

3、ulias 51健择健择900mg/m2d1,d8 37.5 5m 13m 50.7l泰索帝泰索帝100mg/m2 d8lAndroulakis 49*健择健择900mg/m2d1,d8 18(CR例例) 7m 11m 37l泰素泰素175mg/m2 d8lLippe 36健择健择1000mg/m2d1,d8,d15 40 9.9m 11.8m l顺铂顺铂35mg/m2d1,d8,d15lAnton 40健择健择1200mg/m2d1,d8，d15 47.5 10.4m 35l顺铂顺铂100mg/m2 d15lIaffaioli 26健择健择800-1200mg/m2d1,d8 50（CR15

4、%）13m 16m l卡铂卡铂100mg/m2d15lChen 40健择健择800mg/m2d1,d8，d15 72.5(CR5%) 12m l诺维苯诺维苯20mg/m2d1,d8,d15lMori 41CPT-11 20mg/m2/d 58.5 32.1w 44.8w 44l持续输注持续输注l顺铂顺铂160mg/m2 推注推注d1lAsano 24CPT-11 60mg/m2d1,8.15 58.3 13m l顺铂顺铂30mg/m2d1,8.15lHainsworth 77泰素泰素200mg/m2d1 44(CR2例例) 9.4m 45l卡铂卡铂AUC5mg/ml/min d1l健择健择10

5、0mg/m2d1,d8lGinopoulos 29诺维苯诺维苯25mg/m2d1,d8 65(CR6例例) l健择健择1000mg/m2d1,d8l顺铂顺铂75mg/m2/d8lAlexopoulos 60*泰索帝泰索帝100mg/m2 1小时小时 25(CR1例例) 20w 32w 23 l *病例为复治病人l含铂方案优于非铂方案含铂方案优于非铂方案Cisplatin vs Carboplatin in NSCLCSingle agent ORR Cisplatin (SWOG9308) 10% Carboplatin (ECOG1583) 9%OverallResponse 1 yearT

6、ime toRegimenSurvialRateSurvialProgressionPDD/PAC7.8m21.3%31%3.5mGEM/PDD 8.1m21.0%36%4.5m*DOC/PDD 7.4m17.3%31%3.3mPAC/CP8.2m15.3%34%3.3m*p0.05 for GEM/PDD vs PDD/PACPDD:Cisplatin DOC:Docetaxel PAC:PaclitaxelGEM:Gemcitabine CP: CarboplatinArm A(%)TPArm B(%)GPArm C(%)DPArm D(%)TCN282 273278272ANC(4Gr)

7、55374942Throm(4Gr)226*11Nausea(3Gr)2536238*Neuropathy(3Gr)4858Febrile N(3-4Gr)164*103*Renal (3-5Gr)39*31Worst (4-5Gr)69706657*l多西紫杉醇是治疗非小细胞肺癌多西紫杉醇是治疗非小细胞肺癌1年生存年生存率最高的单药之一率最高的单药之一l多西紫杉醇是目前唯一获得循证医学证多西紫杉醇是目前唯一获得循证医学证实的治疗晚期非小细胞肺癌的二线药物实的治疗晚期非小细胞肺癌的二线药物l多西紫杉醇是目前晚期多西紫杉醇是目前晚期NSCLC二线治疗二线治疗的金标准的金标准 Institute

8、Gustave RoussySWOG NVB PDD+NVB PDDPDD+NVB病例数病例数206 206 218214缓解率缓解率15%30%10%25%中位生存期中位生存期 31周周40周周26周周30周周1年生存率年生存率25%35%12%33%studyNRR%MST1-YrS2-YrSLe Chevalier 206309.3M33%15%Wozniak206268M36%12%Kelly202288.1M36%16%Tan1333510.3M 38%NRstudyNRRMSTBaldini3560%12MTan7163%14MMontalar11054%11.2M NP is a

9、s a reference arm for discovery new regimen beside PE Regimens RR() MST(W) l-YrS() MVP 2669 1042 CAP 54 IVP 46.2 MEHDP 40 NIP 5560 64 MIP 40 3236 NP 28 GP 30 815 GIP 54 TP 4050 CPTP 4048 27 PFL 34,65 3065 Combination chemotherapy in NSCLC C=CTX，EHD=高剂量高剂量EPI，A=ADM，I=IFO，V=VDS，E=VPl6 G=GEM，F=5Fu，T=Ta

10、xal，L=四氢叶酸钙，四氢叶酸钙，CPT=CPT11l两药含铂方案优于三药、四药方案，优两药含铂方案优于三药、四药方案，优于单药方案于单药方案l第三代新药方案优于老药方案第三代新药方案优于老药方案lPS评分较佳的老年患者可安全地接受化疗评分较佳的老年患者可安全地接受化疗方案JBR.10试验CALGB9633试验药物NVB+DDP紫杉醇卡铂总生存率改善情况5年提高15%4年提高12%死亡率30% (P=.012)38%(P=.028)耐受性59%能接受3周期 85%能接受4周期安全性神经毒性3/4度中性白细胞低下（38%）lCALGB9633,JBR10告诉我们术后辅助化疗采用第三代方案（紫杉

11、醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂）生存率地位肯定l术后辅助化疗地位肯定术后辅助化疗地位肯定,但但临床受益与分期有关临床受益与分期有关l期期,期患者辅助化疗较好期患者辅助化疗较好(HR0.83)lA期患者基本无益期患者基本无益(HR1.41)lB期患者疗效尚有争议期患者疗效尚有争议(HR0.92)l回顾性分析回顾性分析IALT试验结果试验结果: ERCC1(-)的患者的患者 可以从辅助化疗中获益可以从辅助化疗中获益(HR 0.65,P=0.002) ERCC1(+)的患者的患者 则没有获益则没有获益(HR 1.14, P=0.40)MST(月月)MTTP(月月)RRM1高表达高表达13.78.4RRM1

12、低表达低表达3.62.7P0.0090.02目前针对目前针对ERCC1及及RRM1基因的基因的前瞻性随机临床试验正在进行中前瞻性随机临床试验正在进行中lS9900告诉我们术前新辅助化疗生存率疗效未见明确结果l术前新辅助化疗地位尚不肯定术前新辅助化疗地位尚不肯定l国内廖美琳教授对8项临床试验中1965例患者荟萃分析:新辅助化疗vs单纯手术组的生存率有显著性差异(OR 0.68, P=0.0002),但对文献质量评分后发现:质量大于8分的文献中,两组患者的生存率无显著性差异(OR 0.8, P=0.15);质量小于8分的文献中,两组患者的生存率有显著性差异(OR 0.62, P=0.0002);l

13、化疗周期需综合考虑，一般化疗周期需综合考虑，一般4-64-6次次为佳，并非周期越长获益越多为佳，并非周期越长获益越多l化疗药物治疗晚期化疗药物治疗晚期NSCLCNSCLC已经到了平台期，已经到了平台期，分子靶向治疗是晚期分子靶向治疗是晚期NSCLCNSCLC治疗发展方向治疗发展方向l泰素+卡铂Avastin一线治疗晚期NSCLC(非鳞癌) RR27% vs 10%, P0.0001; PFS6.4m vs 4.5m, P0.0001; MST12.5m vs 10.2m, P=0.007该项期RTC是十年来唯一一项显示标准化疗(PC)联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存的阳性研究，也是

14、单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究，可能改变目前NSCLC一线的标准方案，美国NCCN2005指南已修订其作为晚期NSCLC一线治疗方案ASCO,2005l因此，这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对比。至此，晚期非小细胞肺癌的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗血管生成药的使用而上了一个新的台阶。 根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药物分为以下根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药物分为以下几类：几类：1小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼替尼(Gefitini

15、b，Iressa, 易瑞沙易瑞沙)；埃罗替尼（；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）2抗抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux，C-225,爱爱必妥）必妥）3抗抗HER-2的单抗，如赫赛汀（的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）4Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib,格列卫）格列卫）5血管内皮生长因子受体抑制剂，如血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)，恩度，恩度（Endostar)6抗抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（的

16、单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）7IGFR1激酶抑制剂，如激酶抑制剂，如NVPAEW5418mTOR激酶抑制剂，如激酶抑制剂，如CCI7799泛素蛋白酶体抑制剂，如泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；10其他，如其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑）抑制剂等制剂等 1、索拉菲尼（sorafenib, 商品名Nexavar）l 是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAFMEKERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细

17、胞的生长l已上市被批准用于肾癌, 400mg bidl目前正进行肝癌、黑色素瘤、NSCLC的临床试验2、 范得他尼(vandetanib, ZD6474, 商品名Zactima) l是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) ，可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体 ( EGFR ) 、血管内皮生长因子受体 ( VEGFR ) 和RET酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其它酪氨酸激酶( 如FLT-1、PDGFR、Tie-2、erbB2、IGF-1R等 ) 以及丝氨酸苏氨酸激酶 ( 如CDK2、AKT、PDK等 )l2006年2月批准其为治疗甲状腺癌快速通道药物，

18、正进行NSCLC临床ZD6474NSCLC二线三线临床研究二线三线临床研究PFS优于IRESSA(HR0.632, P=0.011)3、Sunitinib(Sutent, SU11248)lSunitinib是一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子 ( PDGFR-)、KIT 、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应l美国FDA批准治疗胃肠间质瘤和肾癌l包括非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗研究4、血管内皮抑制素( endostatin, YH-16, 恩度)lYH-16与NP方案联合具有协同作用，且不增加NP的不

19、良反应l2005年中国SFDA批准主要疗效终点指标主要疗效终点指标NPYH-16NP+安慰剂安慰剂统计量统计量P值值总有效率总有效率(%)35.419.515.890.0003初治初治40.023.916.150.003复治复治23.98.514.820.03总临床受益率总临床受益率(%)73.364.09.270.035初治初治76.565.011.560.02复治复治65.261.73.520.68总中位总中位TTP(月月)6.33.656.370.0000初治初治6.63.744.830.0000复治复治5.73.213.970.0002注：注：NP去甲长春花碱和顺铂；去甲长春花碱和顺铂

20、；YH-16重组人血管内皮抑素；重组人血管内皮抑素；TTP肿瘤进展肿瘤进展时间时间试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（14.914.9月月 VS 9.9VS 9.9月月, , P P 0.0001 0.0001 ），），1 1年生存率提高年生存率提高31.29% ( 31.29% ( P P 0.0001 )0.05*P=0.0126 P0.05Endostar+Chemo (n=27)All Grade G3&4(%)Chemo (n=29) All Grade G3&4(%) PNausea vomiting9(33.3) 0(0.0)12(41.

21、4) 0(0.0) 0.1806neurotoxicity2(7.4) 0(0.0)2(6.9) 0(0.0) 0.3880Ulcer of mouth7(26.0) 1(3.7)14(48.3) 2(6.9)*0.0346Diarrhea6(22.2) 1(3.7)14(48.3) 1(3.4) *0.0321Constipation4(14.8) 0(0.0)4(13.8) 2(6.9) 0.2341Phlebitis2(7.4) 0(0.0)2(6.9) 0(0.0) 0.3880Alopecia5(18.5) 0(0.0)4(13.8) 0(0.0) 0.2531Skin15(55.6

22、) 1(3.7)15(51.7) 1(3.4) 0.2032Hepatic Renal1(3.7) 0(0.0)3(10.3) 0(0.0) 0.2686 综合疗效评定综合疗效评定 (生活质量评价生活质量评价) comprehensive response rate (CRR)n好转 稳定进展 好转率*（%）进展率*（%）Endostar+Chemo27 214277.87.4Chemo29 1610355.210.3*P=0.0473 P0.05Conclusion: Endostar+Chemo group is better than Chemo group in comprehensi

23、ve response rate. 5、尿多酸肽（uroacitides;urineside，CDA-)l从新鲜人尿中纯化的细胞分化诱导剂，包括分化诱导剂、分化帮助剂和抗恶病质剂l靶点是癌细胞的异常甲基复合酶，其对细胞分化、分裂和凋亡有重要作用戴朝霞，张阳，赵金波，等戴朝霞，张阳，赵金波，等.中国肿瘤，中国肿瘤，2004，13（1）52-54l国内冯奉仪等国内冯奉仪等,还报告了尿多酸肽单药能显还报告了尿多酸肽单药能显著提高晚期癌症患者的生活质量著提高晚期癌症患者的生活质量,包括躯体包括躯体,角色角色,情绪情绪,症状等多个方面症状等多个方面,且毒副反应轻微且毒副反应轻微冯奉仪冯奉仪,李青李青,王

24、振玖王振玖.中国肿瘤中国肿瘤,2002,11(2):108-110总体健康状况总体健康状况/生活质量生活质量QL2躯体躯体角色角色情绪情绪认知认知社会社会乏力乏力恶心与呕吐恶心与呕吐疼痛疼痛呼吸困难呼吸困难失眠失眠纳差纳差便秘便秘腹泻腹泻经济困难经济困难功能功能症状症状/单项单项与对照组相比，与对照组相比，*P0.05，*P0.01。有效改善率（有效改善率（%）50.5*40.2*4248.345.545.2*49.5*2963.955.7#49.433.348.434.523.410.513.325.923.330.828.919.429.825.627.829.825.518.81343.6，3046.347.860.643.371.2*21.219.733.334.867*73.9*26.84570.773.747.8054.537.5两组治疗各病种临床受益改善结果两组治疗各病种临床受益改善结果CBR（%），非小细胞肺癌非小细胞肺癌原发性肝癌原发性肝癌乳腺癌乳腺癌79.2*52.12470.3#78.9*52l多伦多多伦多Robert Kerbel认为传统疗效评价系统不认为传统疗效评价系统不合时宜合时宜,靶向治疗药物其目标不是去除和杀灭肿靶向治疗药物其目标不是去除和杀灭肿瘤细胞瘤细胞,而是延长生存而是延长生存l一些研究者对一些研究者对靶向治