药物合成拟胆碱药PPT学习教案

1、会计学1第1页/共48页第2页/共48页第3页/共48页.AChN1.NA , -R运动神经运动神经N2-R.ACh.副交感神经副交感神经.AChAChM-RN1第4页/共48页第5页/共48页第6页/共48页第7页/共48页第8页/共48页乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine, Ach合成合成第9页/共48页CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3Acetylc

2、holinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine第10页/共48页第11页/共48页第12页/共48页OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine第13页/共48页药理作用药理作用激动激动M MR R 产生产生M M样样作用作用激动激动M MR R、N NR R 产生产生M M、N N样样作用作用 抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）缩力减弱、血压下降） 兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌） 腺体分泌增加（汗

3、腺、支气管腺、消化腺）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺） 瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩1. M1. M样作样作用用第14页/共48页 激动激动N1R：平滑肌收缩，腺体分泌增加平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升NA2. N2. N样作用样作用激动激动N2N2R R： 骨骼肌收缩骨骼肌收缩第15页/共48页第16页/共48页第17页/共48页OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3第18页/共48页OOCH3N+(CH3)3第19页/共48页第20页/共48页ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减

4、弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定第21页/共48页名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carb

5、achol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3第22页/共48页CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol第23页/共48页名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫

6、药，驱绦虫药，泻药泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O第24页/共48页NNOH3CCH3O第25页/共48页NNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱第26页/共48页NNH3CCH3OOROR前药前药：生物利用度，化学稳定性：生物利用度，化学稳定性内酯环水解开环，生成的羧基羟基分内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药别酯化，脂溶性增强，制成前药氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 ：长效：长效NNNOH3CCH3O第27页/共48页NSOCH3

7、NNSNOCH3CH3第28页/共48页第29页/共48页cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+第30页/共48页第31页/共48页第32页/共48页第33页/共48页N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOS

8、erOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 第34页/共48页B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C第35页/共48页第36页/共48页第37页/共48页抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药易逆性易逆性难逆性难逆性季铵类季铵类氨甲酸酯类氨甲酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类RN+CH3CH3CH3R3OCONR2R1XYPR1R2第38页/共48页第39页/共48页N+(CH3)3

9、Br - ONOH3CCH3第40页/共48页ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X-X = -Br, -CH3SO4第41页/共48页N+(CH3)3 Br - HO第42页/共48页OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br -HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br -O (CH3)2NOAChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH+第43页/共48页NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨

10、氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定第44页/共48页N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第45页/共48页NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 第