临床试验样本量的估算

1、临床试验样本量的估算时间:2021.03. 03创作：欧阳学样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的毓是 预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料 的均数差值），方绘（计量资料）或合并的率（计数资料 各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和 文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此 样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主 要是从安全性的甬度出发，保证能发现多少的不良反应 率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能 做出显著来。但是中国的国情？有多少厂褻愿意多做？延议方案更这么写：从安全性玮度出发，按照SFDAxx规定，完M 100对 有

2、效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%,即120对， 240 例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显 示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验 结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%, 则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例(总共228例)，这样才能在单侧显箸性水平为5%、检 验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。個.设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%, 则需要纳入时：等效标准(5) N=公式:等效标准(6) N-公病人的总样本例数为250例。 非劣性试验(a=0.05,卩=0.2) 计数资料：平均有效率 (P)N=12

3、.365xP(l-P)/82计量资料：共同标准差(S)式：N=12.365x (S/5)2时：计数资料：平均有效率等效性试验(cc=005,卩=02)(P)等效标准(5) N=公式：N=17.127xP(l-P)/§2计量资料：共同标准差(S)等效标准(6) N-公式：N=17.127x (S/5)2上述公式的说明：1)该公式源于郑青山教授发表的文献。2) N是每组的估算例数N1=N2, N1和N2分别为 试验药和参比药的例数；3) P是平均有效率，4) S是 估计的共同标准差，5)6是等效标准。6) 通常都规定a=0.05, (3=0.2 (把握度 80%)上述计算的例数若少于国家

4、规定的例数，按规定为准；多于国家规定的则以计算值为准。具体规定的最小样本量如 下：II期，试验组100例；III期，试验组300例；随机对 照临床验证（如3类化药）试验组100例。IV期，2000 例。疫苗和避孕药与上述要求不同。例1 :某新药拟进行II期临床试验，与阳性药按1:1的比 例安扌非例数，考察新药临床治愈率不差于阳性药。根据以 往的疗效和统计学的一般要求，取a=0.05, 3=0.2,等效 标准5=0.15,平均有效率P=0.80,毎组需要多少病例？由 公式计算傅，N=12.365x0.8（l-0.8）/052=88（例）以上 88 例 低于我国最低例数（100例）的规定，故新药至

5、少取100 例进行试验。如上例作等效性分析，则傅， N=17.127x0.8（l-0.8）/0.152=122（例）。例2:某利尿新药拟进行II期临床试验，与阳性药按1:1 的比例安排例数，考察24h新药利尿量不差于阳性药。根 据以往的疗效和统计学的一般要求，取a=0.05,卩=0.2, 等效标准8=60 ml, 已如两组共同标准差S=180 ml, 每组 需要多少病例？由公式得，N=12.365x （180/60）2=111例。 故本次试验新药和阳性药的例数均不少于111例。如上例 作等效性分析，则傅，N=17.127x（180/60）2=154（例）。s：ll临床试验研究中，无论是实验组还

6、是对照组都需要有一定 数量的受试对象。这是因为同一种实验处理在不同的受试 对象身上表现出的实验效应是存在着变异的。仅凭一次实 验观测结果或单个受试者所表现出来的实验效应说明不了 什么问题。必须通过一定数量的重复观测才能把研究总体 真实的客观规律性显示出来，并且可以对抽样误差做出客 观地估计。一般说来重复观测次数越多，抽样误差越小， 观测结果的可信度越高。一定数量的童复还可起到部分抵 消勺昆杂因素影响的作用，增强组间的可比性。但莹复观测 次数越多（即样本含量越大）试验所要消耗的人力、物力、 财力和时间越多，可芳邑会（吏试验研究成为不可育2。而且， 样本含量过大还会増加控制试验观测条件的难度，有可

7、能 引入非随机误差，给观测结果带来偏性（bias）o所以在实验 设计中落实重复原则的一个童要问题就是如何科学合理确 定样本含量。由于在各对比组例数相等时进行统计推断效 能最高，因此多数情况下都是按各组样本含量相等来估 计。但在个别情况下，也可能要求各组样本含量按一定比 例来估计。1与样本含量估计有关的几个统计学参数在估计样本含量之前，首先要对以下几个统计学参数 加以确定或作出估计。1.1规定有专业意义的差值6 ,即所比较的两总体参 数值相差多大以上才有专业意义。6是根据试验目的人为 规定的，但必须有一定专业依据。习惯上把6称为分辨力 或区分度。b值越小表示对二个总体参数差别的 区分度越强，因而

8、所需样本含量也越大。1.2确定作统计推断时允许犯I类错误（“弃真”的错 误）的概率a , 即当对比的双方总体参数值没有差到§。 但根据抽样观测结果错误地得出二者有差别的推断结论的 可能性，a确定的越小，所需样本含量越大。在确定a时 还要注意明确是单侧检验的a , 还是双侧检验的a o 在同 样大小的幺条件下；双侧检验要比单侧检验需要更大的样 本含量。1.3提出所期望的检验效能 power,用10表示。/? 为允许犯II类错误（“取伪”的错误）的槪率。检验效能就 是推断结论不犯II类错误的概率称把握度。即当对比双方总体参数值间差值确实达到6以上时，根据抽样观测 结果在规定的a水准上芳邑

9、正确地作出有差别的推断结论的 可能性。在科研设计中常把定为0.90或0.80o 一般来 说10不宜低于0.75, 否则可能出现非真实的阴性推断结 论。1.4 给出总体标准差a或总体率71的估计值。它们分 别反映计量数据和计数数据的变异程度。一般是根据前人 经验或文献报道作出估计。如果没有前人经验或文献报道 作为依据，可通过预实验取得样本的标准绘s或样本率 P 分别作为CT和 兀的估计值。a的估计值越大，71的估计值 越接近0.5,所需样本含量越大。在对以上统计学参数作出规定或估计的前提下，就可以 根据不同的推断内容选用相应的公式计算出所需样本含 量。由于在同样的要求和条件下完全随机设计(成组设

10、计) 所需样本含量最大，故一般都要按完全随机设计作出样本 含量的估计。2常用的估计样本含量的方法2.1两样本均数比较时样本含量估计方法(1)两样本例数要求相等时可按下列公式估算毎组需观 察的例数non = 2*( a + 0 ) cr / 5 A2 (公式 1)式中(5为要求的区分度，a为总体标准差或其估计值 s, a、0分别是对应于a和/?的u值，可由界值表，自 由度u=8行查出来，a有单侧、双侧之分,0只取单 侧值。例 1, 某医师研究一种降低高血月旨患者胆固醇药物的 临床疗效，以安慰剂作对照。事前规定试验组与对照组相 比，平均多降低0.5 mmol/L以上，才有推广应用价值。而 且由有关

11、文献中查到高血脂患者胆固醇值的标准绘为 0.8 mmol/L, 若要求犯I类错误的的概率不超过 5%,犯II类 错误的概率不超过 10%, 且要两组例数相等则毎组各需观 察多少例？本例 6 = 0.5 mmol/L, o =0.8 mmol/L, a =0.05, /? = 0.10, 1- (i =0.90, 查t界值表自 由度为oo行得单侧tO.O5= 1.645, tO.l = 1.282,代入公式（1）n = 2*（ 1.645+1.282） x 0.8/0.5A2 = 44故要达到上述要求，两组至少各需观察44例。（2）两样本例数要求呈一定比例（n2/nl =c）时，可按下 列公式求

12、出nl, 再按比例求出n2 = c*nlonl = （ a + /?）a/ A2*（1+C）/C （公式 2）例2 对例1资料如一切要求都维持不变，但要求试验 组与对照组的例数呈 2 : 1比例（即 C = 2）, 问两组各需观 察多少例？nl = （1.645+1.282） X 0.8/0.习人2 X （1+2）/2 = 33（例）（对 照组所需例数）n2 = 2x33 = 66（例）（试验组所需例数。）两组共需观察 99 例多于两组例数相等时达到同样要 求时两组所需观察的总例数2 x 44 = 88。2.2配对设计计量资料样本含量（对子数）估计方法酉己对设计包括异体酉己对、自身酉己对、自身

13、前后酉己对及 交叉设计的自身对照，均可按下列公式进行样本含量估 计。n = （ a + /?） a d/（5 A2 （公式 3）式中6、a、0的含义同前，°d为每对差值的总体 标准差或其估计值sdo例 3 某医院采用 自身前后酉己对设计方案研究某2台疗矽 肺药物能否有效地増加矽肺患者的尿矽排出量。事前规定 服药后尿矽排出量平均增加 35.6 mmol/L 以上方能认为有 效，根据预试验傅到矽肺患者服药后尿矽排出量增加值的 标准差sd = 89.0 mmol/L, 现在要求推断时犯I类错误的 概率控制在 0.05 以下（单侧），犯II类错误的概率控制在 0.1以下，问需观察多少例矽肺病

14、人？本例 6 = 35.6 mmol/L, sd = 89.0 mmol/L,a =0.05, 0=0.10。1- /? =0.90,单侧 t0.05= 1.645, tO.l = 1.282,代入公式（3）侮到。n = （1.645+1.282） x 89/35.6A2 = 54（例）故可认为如该药确实能达到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L以上，则只需观察54例病人毓能有90%的把 握，按照a =0.05的检验水准得出该药有增加矽肺病人尿 矽作用 的正确结论。2.3样本均数与总体均数比较时样本含量估计方法可按下式估算所需样本含量non = （ a + /?） o7 6 A2 （公式 4）例 4 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为 90g/L, 标 准差为 25g/L, 现欲观察口夫喃丙胺治疗后能否使血红蛋白 增加，事先规定血红蛋白增加 10g/L 以上才能认为有效， 推断结论犯I类错误的概率a （双侧）不得超过 0.05, 犯II 类错误的概