KDIGO-CKD-MBD指南

1、2021/3/1312009年年KDIGO慢性肾脏病矿物质慢性肾脏病矿物质和骨异常临床实践指南解读和骨异常临床实践指南解读2021/3/132概念的更新概念的更新o2005年在国际肾脏病改善预后协调委员会年在国际肾脏病改善预后协调委员会(KDIGO)的倡议下的倡议下,在马德里召开了肾性在马德里召开了肾性骨营养不良的定义、评价、分类研讨会。这骨营养不良的定义、评价、分类研讨会。这次会议的共识以摘要的形式于次会议的共识以摘要的形式于2006年发表年发表.o会议建议将以往的肾会议建议将以往的肾性骨营养不良性骨营养不良(renal osteodystrophy)及及肾性骨病肾性骨病(renal bon

2、e disease)定义的范畴扩大定义的范畴扩大,称其为称其为CKD矿物质和骨异常矿物质和骨异常(CKD-mineral and bone disorders,CKD-MBD)。2021/3/133CKD矿物质和骨异常的含义矿物质和骨异常的含义o新定义是新定义是CKD导致矿物质和骨代谢异常的导致矿物质和骨代谢异常的全身性疾病全身性疾病,包括血钙、血磷、包括血钙、血磷、PTH或维生或维生素素D的代谢异常的代谢异常;骨转化、矿化、体积、生骨转化、矿化、体积、生长或强度的异常长或强度的异常;血管或其他软组织的钙化血管或其他软组织的钙化三种病变之一或者不同的组合。三种病变之一或者不同的组合。2021/

3、3/134CKD-MBD的诊断oCKD-MBD是一种全身性的矿物质和骨代谢紊乱是一种全身性的矿物质和骨代谢紊乱,包括以下一种或多种表现即可明确诊断包括以下一种或多种表现即可明确诊断:o 钙、磷、钙、磷、PTH或维生素或维生素D代谢异常代谢异常o 骨转运、骨矿化、骨含量及骨强度的异常骨转运、骨矿化、骨含量及骨强度的异常o血管或其他软组织钙化。血管或其他软组织钙化。o其主要的评估指标应该包括其主要的评估指标应该包括:甲状旁腺素甲状旁腺素(盯盯H)、钙钙(游离钙或结合钙游离钙或结合钙)、磷、碱性磷酸酶、磷、碱性磷酸酶,碳酸氢碳酸氢盐及软组织钙化的影像学检查盐及软组织钙化的影像学检查.2021/3/1

4、35一、CKD-MBD的诊断1生化异常生化异常oCKD-MBD的诊断依赖于生化参数的实验室检查的诊断依赖于生化参数的实验室检查o因此何时开始检查这些参数显得非常重要。尽管因此何时开始检查这些参数显得非常重要。尽管CKD-MBD的生化异常可能从的生化异常可能从CKD3期开始期开始,但但其发生的比率和严重程度有很大的差异。其发生的比率和严重程度有很大的差异。o因此因此,指南推荐指南推荐CKD3期期(儿童从儿童从CKD2期期)开始开始监测血清钙、磷、甲状旁腺激素监测血清钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和碱性磷和碱性磷酸酶活性水平。酸酶活性水平。2021/3/136监测频率监测频率o可以根据其检测的异常

5、及严重性以及可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定。进展的速度来决定。o对于接受对于接受CKD-MBD治疗或明确有生化异治疗或明确有生化异常的常的CKD患者患者,应增加检测频率来监测变化应增加检测频率来监测变化趋势、治疗的效果及不良反应。趋势、治疗的效果及不良反应。2021/3/137合理的监测间期合理的监测间期oCKD3期期:血清钙、磷每血清钙、磷每612个月个月,PTH则根据则根据基线水平和基线水平和CKD进展情况决定。进展情况决定。oCKD4期期:血清钙、磷每血清钙、磷每3-6个月个月,PTH每每612个个月。月。oCKD5期期:包括包括CKD5d(CKD5期并在进行血液

6、透期并在进行血液透析析),血清钙、磷每血清钙、磷每13个月个月,PTH每每36个月。个月。oCKD4期一期一CKD5d期期:碱性磷酸酶活性每碱性磷酸酶活性每12个月个月,在在PTH水平升高时要增加检测频度。水平升高时要增加检测频度。2021/3/138局限性局限性o生化指标和激素水平的检测目前还存在很多生化指标和激素水平的检测目前还存在很多缺陷缺陷,测量值会随着检测方法、样本来源测量值会随着检测方法、样本来源(血血浆或血清浆或血清)、昼夜变化及操作规范的不同而、昼夜变化及操作规范的不同而变化变化.o因此临床实验室要告诉医生实际使用的检测因此临床实验室要告诉医生实际使用的检测方法方法,并报告检测

7、方法、样本来源并报告检测方法、样本来源(血浆或血血浆或血清清)及操作规范中的任何变化及操作规范中的任何变化,以对生化数据以对生化数据进行恰当解释进行恰当解释.2021/3/139钙和磷的水平钙和磷的水平o治疗方案的确定要基于病情的动态变化治疗方案的确定要基于病情的动态变化,而而不是某一项实验室检测数据不是某一项实验室检测数据,要考虑到所有要考虑到所有的的CKD-MBD评估结果。评估结果。o血清磷的波动性要高于血钙血清磷的波动性要高于血钙,因此钙磷乘积因此钙磷乘积这一数学模型主要取决于血磷这一数学模型主要取决于血磷,其临床实用其临床实用性不大。性不大。o指南建议对个体的血清钙和磷的水平共同评指南

8、建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估估,来指导临床治疗来指导临床治疗,而不以钙磷乘积这个数而不以钙磷乘积这个数学计算的结果指导临床。学计算的结果指导临床。2021/3/1310o指南建议在指南建议在CKD3期期CKD5d期的患者期的患者,应应检测检测25羟维生素羟维生素D水平水平,并根据基线水平和并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测治疗干预情况进行重复检测,o建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素D的缺乏和不足。的缺乏和不足。2021/3/13112骨骨o肾性骨病可导致骨折肾性骨病可导致骨折(包括包括X线片上椎骨无线片上椎骨无症状骨折症状骨折)、骨痛、

9、骨骼变形、骨痛、骨骼变形(生长期儿童生长期儿童)o髋关节的骨折可导致出血、感染、致残。椎髋关节的骨折可导致出血、感染、致残。椎骨骨折可导致身高缩小、肺功能降低、胃食骨骨折可导致身高缩小、肺功能降低、胃食管反流及慢性致残。管反流及慢性致残。o骨折和骨骼畸形均可导致生活质量的下降骨折和骨骼畸形均可导致生活质量的下降。2021/3/1312很多很多CKD患者患者(特别是早期特别是早期)已并发绝经后或年已并发绝经后或年龄相关的骨质疏松。龄相关的骨质疏松。骨质疏松的传统诊断方法为低骨密度骨质疏松的传统诊断方法为低骨密度(BMD),而而由于病理生理机制的不同由于病理生理机制的不同,在在CKD1-3期仍可称

10、期仍可称其为传统意义上的骨质疏松其为传统意义上的骨质疏松在在CKD晚期晚期(35期期)随着矿物质代谢紊乱的出随着矿物质代谢紊乱的出现现,患者出现了肾性骨病患者出现了肾性骨病,此时此时BMD的降低应诊断的降低应诊断为为“CKD-MBD伴低骨密度伴低骨密度”2021/3/1313o特发性骨质疏松和肾性骨营养不良均可导致特发性骨质疏松和肾性骨营养不良均可导致骨骼的脆性增加和骨折骨骼的脆性增加和骨折,但两者的病理生理但两者的病理生理机制不同。机制不同。CKD-MBD可导致骨骼质量的可导致骨骼质量的异常异常,而骨密度可正常甚至升高。而骨密度可正常甚至升高。o因此因此,CKD3期期CKD5。期患者。期患者

11、,指南不建指南不建议常规进行议常规进行BMD测定测定,因为不同于普通人因为不同于普通人群群,BMD不能预测骨折风险不能预测骨折风险,而且而且BMD不能不能预测肾性骨营养不良的类型。预测肾性骨营养不良的类型。2021/3/1314o肾性骨病诊断的金标准为骨活检。肾性骨病诊断的金标准为骨活检。o当当CKD3期一期一CKD5d期的患者期的患者,存在不能解释存在不能解释的骨折、持续骨痛、高钙血症、低磷血症、可的骨折、持续骨痛、高钙血症、低磷血症、可能的铝中毒及能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治患者接受二膦酸盐治疗前疗前,应进行骨活检。应进行骨活检。o骨活检可测量骨转换、矿化和容积骨活检可测量

12、骨转换、矿化和容积,可以评价骨可以评价骨的质量及基本的生理状态。的质量及基本的生理状态。o骨组织学的异常与骨组织学的异常与CKD的分期、血清生化、年的分期、血清生化、年龄及治疗相关的多种因素相关龄及治疗相关的多种因素相关,因此其与临床预因此其与临床预后的相关不大后的相关不大.2021/3/1315oCKIM5期及透析的患者骨密度明显低于普通人。期及透析的患者骨密度明显低于普通人。但此时骨密度与骨折的相关性已不像普通人那么明但此时骨密度与骨折的相关性已不像普通人那么明显。显。oPTH是与骨组织学相关的重要因子是与骨组织学相关的重要因子,碱性磷酸酶叮碱性磷酸酶叮能反映了成骨细胞的活性。能反映了成骨

13、细胞的活性。o血清血清PTH及碱性磷酸酶与患者的临床预后相关及碱性磷酸酶与患者的临床预后相关(包包括死亡的相对危险度括死亡的相对危险度),与骨组织形态测定结果也有与骨组织形态测定结果也有一定的相关性。一定的相关性。o血清血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定町用于评价或骨特异性碱性磷酸酶测定町用于评价骨病骨病,其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平。转化水平。2021/3/13163血管钙化o心血管系统的钙化与心血管事件和死亡呈正心血管系统的钙化与心血管事件和死亡呈正相关。相关。o不同的成像系统检测血管钙化的敏感性和特不同的成像系统检测血管钙化的敏感性

14、和特异性有所不同。异性有所不同。o指南建议可以使用侧位腹部指南建议可以使用侧位腹部X线片检测是否线片检测是否存在血管钙化存在血管钙化,使用超声心动图检测是否存使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化在瓣膜钙化,作为替代作为替代CT为基础的成像检查。为基础的成像检查。2021/3/1317o改变血管钙化的进展是否对患者的预后产生影响尚改变血管钙化的进展是否对患者的预后产生影响尚不确定。不确定。o在普通人群中通过电子束在普通人群中通过电子束CT及多层螺旋及多层螺旋CT诊断出诊断出来的冠状动脉钙化来的冠状动脉钙化,与心血管事件呈显著正相关。与心血管事件呈显著正相关。o在在CKD的患者中冠状动脉及全身其他血

15、管的钙化的患者中冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍、更加严重。而且已发生钙化较普通人群更加普遍、更加严重。而且已发生钙化的血管其钙化的进展速度较普通人更快。的血管其钙化的进展速度较普通人更快。2021/3/1318oCKD患者血管钙化的诊断标准为患者血管钙化的诊断标准为CT下的冠下的冠状动脉钙化积分。状动脉钙化积分。o其他一些简便的方法如腹部侧位其他一些简便的方法如腹部侧位X线片、动线片、动脉脉搏波速度及超声心动图脉脉搏波速度及超声心动图(瓣膜钙化瓣膜钙化)也可也可作为参考。作为参考。2021/3/1319二、CKD-MBD的治疗o1降低高血磷和维持血钙在正常水平降低高血磷和维持血

16、钙在正常水平o2。异常。异常PTH水平的治疗水平的治疗o3应用二膦酸盐等应用二膦酸盐等2021/3/1320降低高血磷和维持血钙在正常水平降低高血磷和维持血钙在正常水平o即使是没有即使是没有CKD的患者的患者,高磷血症也会增加高磷血症也会增加其病死率。其病死率。o在透析的患者在透析的患者,这一点更加明确。这一点更加明确。oCKD患者的高磷血症与继发甲旁亢、低血患者的高磷血症与继发甲旁亢、低血清骨化清骨化i醇水平、异常骨重建以及软组织钙醇水平、异常骨重建以及软组织钙化等化等CKDMBD的表观密切相关。的表观密切相关。2021/3/1321oCKD45期及透析患者体内的总磷呈正期及透析患者体内的总

17、磷呈正平衡平衡,治疗的策略是纠正这一平衡。具体措治疗的策略是纠正这一平衡。具体措施施o通过饮食的调整限制磷的摄入通过饮食的调整限制磷的摄入;o通过肠道磷结合剂的应用限制磷的吸收通过肠道磷结合剂的应用限制磷的吸收;o透析患者还可通过改变透析的方式和时间透析患者还可通过改变透析的方式和时间来增强磷的清除。来增强磷的清除。o最终目的是维持血磷在正常范围内。最终目的是维持血磷在正常范围内。2021/3/1322o目前没有证据表明降低血磷水平至某一特定的范围目前没有证据表明降低血磷水平至某一特定的范围可以改善可以改善CKD患者的临床预后。患者的临床预后。o在这一方面仍缺乏随机对照试验在这一方面仍缺乏随机

18、对照试验(RCT),但使用磷但使用磷结合剂来降低血磷是合理的。结合剂来降低血磷是合理的。o没有充足的证据证实任何种类的磷结合剂均能显著没有充足的证据证实任何种类的磷结合剂均能显著改善改善CKD患者的预后。患者的预后。o选择磷结合剂应考虑到选择磷结合剂应考虑到CKD分期、是否存在分期、是否存在CKDMBD的其他异常情况、伴随治疗以及药物的其他异常情况、伴随治疗以及药物不良反应不良反应,应个体化选择磷结合剂应个体化选择磷结合剂2021/3/1323o指南建议维持血清钙在正常范围指南建议维持血清钙在正常范围,对对CKD5d患者患者,建议使用建议使用125一一150 mmolL钙浓度的透钙浓度的透析液

19、。析液。oCKD3期期-CKD5d期伴高磷血症患者期伴高磷血症患者,如果存在持如果存在持续、反复的高钙血症、动脉钙化、动力缺失性骨病、续、反复的高钙血症、动脉钙化、动力缺失性骨病、持续低血清持续低血清PTH应限制含钙的磷结合剂剂量和应限制含钙的磷结合剂剂量和(或或)骨化三醇或维生素骨化三醇或维生素D类似物的剂量。类似物的剂量。o应避免长期使用含铝的磷结合剂应避免长期使用含铝的磷结合剂,对于对于CKD5d患者患者,应避免透析液铝污染造成的铝中毒。应避免透析液铝污染造成的铝中毒。2021/3/13242。异常PTH水平的治疗oCKD伴继发性甲状旁腺功能亢进症伴继发性甲状旁腺功能亢进症(HPT)的患

20、者的患者,其骨转化增加其骨转化增加,表现为骨髓纤维化、表现为骨髓纤维化、矿化异常的纤维性骨炎及尿毒症相关的混矿化异常的纤维性骨炎及尿毒症相关的混合型骨营养不良。合型骨营养不良。o临床上可表现为骨及肌肉痛、虚弱、体位临床上可表现为骨及肌肉痛、虚弱、体位的不稳定性及骨折。的不稳定性及骨折。2021/3/1325o骨髓的纤维化可加重骨髓的纤维化可加重CKD导致的贫血导致的贫血,并导并导致红细胞生成素抵抗。致红细胞生成素抵抗。o严重的严重的HPT可引起瘙痒、残肾功能的减退可引起瘙痒、残肾功能的减退(由高钙血症引起由高钙血症引起)、钙过敏、心血管疾病、钙过敏、心血管疾病(CVD)、神经肌肉障碍。、神经肌

21、肉障碍。2021/3/1326治疗继发性治疗继发性HPT的措施的措施o包括口服钙盐和升高透析液中的钙离子浓度包括口服钙盐和升高透析液中的钙离子浓度,从而升高血清钙离子水平从而升高血清钙离子水平,给予维生素给予维生素D、骨、骨化三醇及其类似物化三醇及其类似物;o甲状旁腺切除术甲状旁腺切除术;o给予钙敏感受体激动剂给予钙敏感受体激动剂(单独或联合其他药单独或联合其他药物物)。o然而然而,对对PTH水平的过度抑制可导致骨转换水平的过度抑制可导致骨转换的降低及动力缺失性的骨病的降低及动力缺失性的骨病2021/3/1327o因此因此,高高PTH治疗的初始选择应基于血清钙、治疗的初始选择应基于血清钙、磷水

22、平和磷水平和CKD-MBD的其他情况。的其他情况。o应调整含钙或不含钙磷结合剂的剂量使得治应调整含钙或不含钙磷结合剂的剂量使得治疗不影响磷和钙的水平。疗不影响磷和钙的水平。o对于高钙血症的患者对于高钙血症的患者,推荐减量或停用骨化推荐减量或停用骨化三醇或其他维牛素三醇或其他维牛素D制剂。制剂。2021/3/1328o高磷血症的患者减量或停用骨化三醇或其他维生素高磷血症的患者减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂。制剂。o低钙血症的患者根据其严重程度、伴随治疗及临床低钙血症的患者根据其严重程度、伴随治疗及临床症状、体征减量或停用钙敏感受体激动剂。症状、体征减量或停用钙敏感受体激动剂。o如果如果iP

23、TH水平降至正常值高限的水平降至正常值高限的1/2以下以下,骨化三骨化三醇、维生素醇、维生素D类似物和类似物和(或或)钙敏感受体激动剂应减钙敏感受体激动剂应减量或停用。量或停用。oCKD3期期-CKD5d期伴严重甲状旁腺功能亢进患期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时者药物治疗无效时,建议行甲状旁腺切除。建议行甲状旁腺切除。2021/3/1329o对对iPTH控制目标值范围的确定仍存在困难主要控制目标值范围的确定仍存在困难主要由于由于oCKD患者的横断面研究显示患者的横断面研究显示iPTH的中位数及范围的中位数及范围会随着会随着CKD的进展而增大的进展而增大,CKD5。期患者的。期患者的i

24、PlH水平维持于正常值高限的大约水平维持于正常值高限的大约2-9倍时对骨倍时对骨组织学的影响变化不大组织学的影响变化不大o目前目前iPrH的测定方法还存在差异的测定方法还存在差异(放射免疫发光法、放射免疫发光法、化学免疫发光法、双位点免疫放射法化学免疫发光法、双位点免疫放射法),在标准化上在标准化上还存在一定的困难还存在一定的困难.2021/3/1330o3)随着肾功能的下降随着肾功能的下降,骨骼对骨骼对PTH抵抗抵抗;o(4)目前仍缺乏目前仍缺乏CKD患者的随机对照患者的随机对照(RCT)研究研究以证实使用一系列的措施以证实使用一系列的措施(骨化二醇、骨化三醇、骨化二醇、骨化三醇、维生素维生

25、素D类似物或钙敏感受体激动剂类似物或钙敏感受体激动剂)降低降低PIH水水平可改善临床预后。以及对这些措施的不良反应做平可改善临床预后。以及对这些措施的不良反应做充分的描述。充分的描述。o因此因此,CKD 35期非透析患者的最佳期非透析患者的最佳PTH水平尚水平尚不清楚。建议不清楚。建议CKD5d患者的患者的iPTH水平维持于正水平维持于正常值高限的大约常值高限的大约2-9倍。倍。2021/3/1331应用二膦酸盐、其它骨质疏松治疗药物及生长激素治疗骨病oCKD患者骨折的发生率明显高于同龄普通人患者骨折的发生率明显高于同龄普通人,且由且由此导致了较高的致残率此导致了较高的致残率,并增加了并增加了

26、CKD患者的病死患者的病死率。率。o在儿童线性增长缺陷在儿童线性增长缺陷(身材矮小症身材矮小症)是进展性是进展性CKD的一个重要特点的一个重要特点,也是也是CKD-MBD的组成部分的组成部分,主要主要的发病机制包括慢性代谢性酸中毒、肾性骨营养不的发病机制包括慢性代谢性酸中毒、肾性骨营养不良、营养不良、慢性炎性反应状态、功能性的性腺良、营养不良、慢性炎性反应状态、功能性的性腺障碍以及生长激素一胰岛素样生长因子激素轴的调障碍以及生长激素一胰岛素样生长因子激素轴的调节异常。节异常。2021/3/1332o骨折和线性增长的异常可导致生活质量的下骨折和线性增长的异常可导致生活质量的下降。降。o骨折的发生

27、风险与骨强度的降低有关骨折的发生风险与骨强度的降低有关,骨强骨强度包括两个重要因素度包括两个重要因素:骨密度和骨质量。骨密度和骨质量。o影响骨质量的因素包括骨转换和重塑率、骨影响骨质量的因素包括骨转换和重塑率、骨形状和结构、骨小梁的连续性、骨矿化、胶形状和结构、骨小梁的连续性、骨矿化、胶原的交联、晶体粒度、内在生物力学组分的原的交联、晶体粒度、内在生物力学组分的强度和韧性以及骨细胞的活性。强度和韧性以及骨细胞的活性。2021/3/1333o在在CKD3-5期及透析患者期及透析患者,肾性骨病的发病肾性骨病的发病机制不同于绝经后的骨质疏松机制不同于绝经后的骨质疏松,有其特有的有其特有的骨折的风险骨折的风险(骨质量异常、患者接受的治疗骨质量异常、患者接受的治疗),与骨密度关系不大。与骨密度关系不大。o骨质量的异常要通过骨活检来确定骨质量的异常要通过骨活检来确定2021/3/1334oCKD3期存在期存在CKDMBD生化异常和低骨生化异常和低骨密度和密度和(或或)脆性骨折及脆性骨折及CKD4CKD5d期期存在存在CKD-MBD生化异常和低骨密度和生化异常和低骨密度和(