成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识解读

1、整理课件成人原发免疫性血小板减少症诊治成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（中国专家共识（2012修订版）解读修订版）解读山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 侯侯 明明整理课件提纲 概述概述 诊断要点诊断要点 疾病分期疾病分期 治疗原则治疗原则 疗效判断疗效判断整理课件概述 获得性自身免疫性出血性疾病获得性自身免疫性出血性疾病 占出血性疾病占出血性疾病1/3，老年人高发，老年人高发 以皮肤黏膜出血为主以皮肤黏膜出血为主 患者可有明显乏力症状患者可有明显乏力症状整理课件Average annual ITP incidence by age group and gender (n = 1145

2、)整理课件Life Quality in Chronic ITP PHealthyGeneral PopulationCancerHypertensionArthritisITPITPDiabetesLimoCHFMcMillan et al. American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh/20992整理课件临床表现临床表现 出血症状一般与血小板计数负相关出血症状一般与血小板计数负相关 部分重度血小板减少患者无出血症状或部分重度血小板减少患者无出血症状或仅轻度出血仅轻度出血 老年患者出血发生率明显高于年轻患者老年患者出血发生率明显高于年轻患者 注

3、意：乏力与血栓形成注意：乏力与血栓形成整理课件Estimated annual rate of bleeding according to age 整理课件ITP ITP 出血评分量表出血评分量表因因 素素 分分 值值年年 龄龄瘀瘀 点点/瘀瘀 斑斑器器 官官 出出 血血65岁头面部其它部位鼻衄/牙龈出血/口腔血疱内脏出血（肺、胃肠道、泌尿生殖系统）中枢系统中枢系统偶发、可自止多发、持续不止不伴贫血伴有贫血危及生命 1 2 3 4 5 王琳侯明.原发免疫性血小板减少症出血评分系统临床应用分析。中华血液学杂志。2012整理课件发病机制发病机制 对自身抗原免疫耐受缺失对自身抗原免疫耐受缺失 血小板

4、生成减少血小板生成减少 血小板破坏增多血小板破坏增多整理课件 Oligoclonal expansions of GP-specific CD4+T cells FogartyPF,etal.ClinAdvHematolOncol2003;1:365-71 T-cell activation in ITPSempleetal.Blood1991;78:2619-25Sempleetal.Blood1996;87:4245-54 Lost of T-cell tolerance to self antigen in ITPPeng，etal.Blood2003；101：2721-26Zhang，

5、etal.JThrombosisHaemostasis2007；6:15865 Disturbed apoptosis of T cellsOlsson,etal.ThrombHaemost2005;93:139-44Loss of T-cell tolerance整理课件发病机制发病机制 对自身抗原免疫耐受缺失对自身抗原免疫耐受缺失 血小板生成减少血小板生成减少 血小板破坏增多血小板破坏增多整理课件Platelet production is suboptimal in ITP Autologous 111In-platelet studies show platelet productio

6、n normal in 2/3 patientsTPO levels normal in 75% of ITP patients (relative TPO deficiency) Autoantibodies inhibit both Mk growth and Mk apoptosisTrail-mediated megakaryocyte para-apoptosis leading to in vitro dysmegakaryocytopoiesis and impaired platelet production 整理课件Thrombopoietin levels in ITP H

7、ou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4整理课件 Decreased platelet productionTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisplasmaantibodyRemoval of antibodyThe number of megakaryocytesMegakaryocyte apoptosisAntibodies inhibit the Generation of megakaryocytesYang, et al.

8、Blood 2010;116:4307-16整理课件发病机制发病机制 对自身抗原免疫耐受缺失对自身抗原免疫耐受缺失 血小板生成减少血小板生成减少 血小板破坏增多血小板破坏增多整理课件Increased platelet destruction Autoantibody-mediated platelet clearanceZucker-Franklin, et al. N Engl J Med 1977;297:517-23 CTL-mediated platelet lysisOlsson, et al. Nat Med 2003;9:1123-27 GPIb desialyation le

9、ading to platelet apoptosis Heyu Ni, et al. JCI. 2013 on published GPIb desialyation Kupffer cellPLTPLT整理课件Increased platelet destructionChow, et al. Blood 2010;115:1247-53GPIIIa knockout miceImmunized with plateletsCD19(+)SplenocytesCD8(+)SplenocytesSCID miceThrombo-cytopeniaThrombo-cytopeniaMouse

10、model of ITP整理课件提纲 概述概述 诊断要点诊断要点 疾病分期疾病分期 治疗原则治疗原则 疗效判断疗效判断整理课件诊断要点 血小板计数减少，形态无异常血小板计数减少，形态无异常 脾脏不大脾脏不大 骨髓检查：骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍 排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少药物相关性血小板减少病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少继发于SLE、MPD的血小板减少整理课件诊断要点 特殊实验室检查：特殊实验室检查：血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异性较高鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素（TPO）不作为常规检测有助于鉴别ITP与不

11、典型AA或低增生性MDS整理课件提纲 概述 诊断要点 疾病分期 治疗原则 疗效判断整理课件疾病分期 新诊断新诊断ITP：确诊后3个月以内 持续性持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少 慢性慢性ITP：血小板减少持续超过12个月 重症重症ITP：血小板10109/L，出血症状 难治性难治性ITP：脾切除无效或复发需治疗以降低出血危险除外其他原因整理课件0月3月12月新诊断ITP持续性ITP慢性ITP2012年指南年指南1996年指南年指南0月6月12月慢性ITP急性ITP整理课件提纲 概述概述 诊断要点诊断要点 疾病分期疾病分期 治疗原则治疗原则 疗效判断疗效判断整理课件治疗原则治疗原则

12、治疗原则治疗原则 紧急治疗紧急治疗 新诊断新诊断ITP的一线治疗的一线治疗 成人成人ITP的二线治疗的二线治疗整理课件治疗原则治疗原则 随访观察：随访观察：血小板30109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动 增加出血风险的危险因素：增加出血风险的危险因素： 年龄和患病时间 血小板功能缺陷 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 必须服用抗凝药物整理课件紧急治疗紧急治疗重症重症ITP（血小板计数（血小板计数10109/L），活动性），活动性出血或需要急诊手术出血或需要急诊手术方案方案：血小板输注IVIg1.0g/(kgd)23天和/或甲基强的松龙(1.0g/d3天)其

13、他方案重组人活化因子（rhFa）整理课件新诊断新诊断ITPITP的一线治疗的一线治疗 短程肾上腺糖皮质激素：短程肾上腺糖皮质激素：泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复 静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗）治疗整理课件Antibody species on response to steroid*R = Response; *NR = No response ITP patients with anti-GPIb antibodies are less res

14、ponsive to steroid therapyZeng, et al. American Journal of Hematology 2011 GP Ib(+) GP Ib(-)Total GPIIbIIIa (-) GPIIbIIIa(+) GPIIbIIIa (-) GPIIbIIIa(+) R*9 (26.5%) 16 (29.6%) 36 (80%) 31 (72.1%) 92NR*2538 91284Total3454 454376整理课件 GP IIb/IIIa(-) GP IIb/IIIa(+)Total GP Ib/IX (-) GP Ib/IX (+) GP Ib/IX

15、 (-)GP Ib/IX (+)R3610 301389NR716 101649Total4326 4029138Overall response rate ：64.5%GP Ib/IX(+) response rate ：41.8%GP Ib/IX(-) response rate：79.5%(-)(-) response rate ：83.7%Our unpublished dataAntibody species on response to IVIg整理课件成人成人ITPITP的二线治疗的二线治疗 脾切除脾切除*：正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上强的松有效，维持量30mg/d

16、糖皮质激素禁忌 药物治疗药物治疗利妥昔单抗利妥昔单抗#，TPO和和TPO受体激动剂受体激动剂，硫唑嘌呤，环孢素A，达那唑，长春碱类*GodeauB,etal.Blood.2008;112:999-1004.#GudbrandsdottirS,etal.Blood.2013,121:1976-81. SalehMN,etal.Blood.2013,121:537-45.整理课件Zaja, et al. Haematologica 2008;93:930-33Taube , et al. Haematologica 2005;90:281-3Decrease the destruction of

17、plateletRituximab(Standard dose)整理课件Long-term follow-up analysis after rituximab salvage Zaja, F., et al. (2012). Am J Hematol 87(9): 886-889.整理课件Long term response to Patel, V. L., et al. (2012). Blood 119(25): 5989-5995.Libor Cervinek, et al. Int J Hematol. 2012 87(9): 886-889.Estimated event-free

18、 survival curves with standard dose or low dose整理课件Platelet Response and Romiplostim Dose Remained Stable Over TimeNote:datapointswithn5notplottedMean Dose (g/kg)024681012n = 291 279 272 262 254 244 230 227 206 162 136 118 111 108 103 100 9795898783786858 5141 2822222321 1916159181624324048566472808

19、896 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240 248 256 264 272081624324048566472808896 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240 248 256 264 272 280050100150200250300350n = 2912271948174412422109580572625722810082673123321092754522156 129110

20、8683172314131911Study WeekMedian (Q1, Q3) Platelet Count x 109/LD.Kuteretal.ASH2010.整理课件299 adult ITP patients were involved, 87% of patients achieved a PC50109/L;Median PC increased to PC50109/L by week 2 and remained consistently through 164 weeks;The incidence of any bleeding symptoms declined fr

21、om 56% at baseline to 16% and 20% at week 52 and week 104 respectively. Saleh et al. ASH2010，Abstract# 67Eltrombopag整理课件不同措施治疗ITP的起效时间治疗措施治疗措施起效时间起效时间*（天）（天）达峰时间（天）达峰时间（天）硫唑嘌呤硫唑嘌呤30-9030-180达那唑达那唑14-9028-180地塞米松地塞米松2-144-28艾曲波帕艾曲波帕7-2814-90大剂量静丙大剂量静丙1-32-7泼尼松泼尼松4-147-28利妥昔单抗利妥昔单抗7-5614-180罗米司汀罗米司汀5-

22、1414-60脾切除脾切除1-567-56长春新碱长春新碱7-147-42长春花碱酰胺长春花碱酰胺7-147-BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648.KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403.WangSJ,YangRC,ZouP,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-2228.ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etal

23、AnnInternMed.2007;146:25-33整理课件联合治疗联合治疗 地塞米松联合利妥昔单抗地塞米松联合利妥昔单抗 血小板生成素联合利妥昔单抗血小板生成素联合利妥昔单抗 地塞米松联合血小板生成素地塞米松联合血小板生成素 整理课件Dexamethasone plus rituximabZaja, et al. Blood 2010;115:2755-62Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with prim

24、ary immune thrombocytopenia 整理课件rhTPO plus RituximabRituximabrhTPODecrease platelet destructionIncrease platelet productionHigh response rate with a long TTR and SRHigh response rate with a short TTR , and relapse soon after withdrawal整理课件Open-label,non-randomized,non-placebo-controlled;rhTPO：300U/K

25、g/d，d1-14;Rituximab：375mg/m2,qw*4(d1,8,15,22);Rituximab combined rhTPO in corticosteroid non-responsive ITPrhTPO plus Rituximab *Unpublished data * Arnold, et al. Ann of Intern Med 2007;146:25-33# Wang, et al. Chin J Thromb Haemost 2010;15: 149-53整理课件Efficacy ComparisonRituximab+TPO (n=21) *Rituximab （n=313）*rhTPO(n=73) #Rituximab + Dex（n= 49）&OR76.19% 76.19% (16/21)(16/21)62.562.5(19 /313)(19 /313)60.27%60.27%(44/73)(44/73)63.0%63.0%(31/49)(31/49)CR57.1