华发林剂量调整指南ppt课件

1、华法林剂量的调整华法林剂量的调整1;.2目前华法林治疗存在问题目前华法林治疗存在问题治疗窗窄治疗窗窄药物起效和失效缓慢药物起效和失效缓慢疗效受食物和药物的影响疗效受食物和药物的影响需要频繁调整药物剂量需要频繁调整药物剂量医师主观上不愿意给患者使用华法林治疗医师主观上不愿意给患者使用华法林治疗患者依从性不好患者依从性不好 3华法林作用机制华法林作用机制N端谷氨酸残基端谷氨酸残基-羧化羧化 构型变化构型变化磷脂表面基团结合磷脂表面基团结合1VitKO还原酶对华发林敏感还原酶对华发林敏感2Vit K1还原酶对华发林不敏感，所以补还原酶对华发林不敏感，所以补充充VitK1可逆转华发林的抗凝作用可逆转华

2、发林的抗凝作用4对已活化因子对已活化因子、无影响无影响因子因子、半衰期：半衰期：6 6、2424、4040、6060h h抗凝和抗栓作用是分离的抗凝和抗栓作用是分离的 IIII因子和因子和X X因子比因子比VIIVII因子和因子和IXIX因子在抗栓作用更重要因子在抗栓作用更重要 由于凝血酶原（由于凝血酶原（IIII因子）半衰期为因子）半衰期为60607272小时，肝素和华法林至少重叠小时，肝素和华法林至少重叠4 4天天华法林作用机制华法林作用机制5华法林的起始剂量华法林的起始剂量指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为5mg/日）开始华法林治疗。日）开始华法

3、林治疗。我们既往的研究资料中，华法林的平均维持剂量为我们既往的研究资料中，华法林的平均维持剂量为3 3mgmg 53例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别以例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别以5mg 和和3mg 起始华法林起始华法林的治疗的治疗连续服用连续服用1周后，周后， 5mg组组71.4%的患者的患者INR达目标范围，达目标范围，3mg组仅有组仅有44.0%的患者的患者INR达标达标6华法林起始应用后华法林起始应用后INR的监测的监测指南推荐华发林治疗开始阶段应每天监测指南推荐华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直到直到INR连续两天在目标范围连续两天在目标范围内内资料显示，开始服用

4、华法林后资料显示，开始服用华法林后4天内无一例患者天内无一例患者INR超过目标值，在此期间没有必超过目标值，在此期间没有必要频繁监测要频繁监测INR7华法林维持阶段剂量的调整（以靶目标华法林维持阶段剂量的调整（以靶目标2-3为例）为例）INR剂量调整剂量调整1.5每周剂量增加每周剂量增加20%，一次补足一周的，一次补足一周的20%1.5-1.9每周剂量增加每周剂量增加10%2.0-3.0不变不变3.1-3.9不变，一周后复查，如仍在此水平，每周剂量减少不变，一周后复查，如仍在此水平，每周剂量减少10-20%4.0-5.0停用一次，每周剂量减少停用一次，每周剂量减少10-20%，2-5天后复查天

5、后复查注意：华法林剂量调整后数天注意：华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调整不要太频繁才会变化，故剂量调整不要太频繁8华法林剂量预测华法林剂量预测INRINR基线值较高、血清白蛋白浓度较低及同时服用胺碘酮的患者，华法林基线值较高、血清白蛋白浓度较低及同时服用胺碘酮的患者，华法林初始剂量应减少（初始剂量应减少（Ann Pharmacother 2002Ann Pharmacother 2002；3636：18451845） 127127例抗凝治疗患者，例抗凝治疗患者，WDIWDI定义为定义为INRINR除以前天所用的平均华法林剂量除以前天所用的平均华法林剂量体重、血清白蛋白浓度及体重、血

6、清白蛋白浓度及INRINR基线值都会影响华法林的疗效基线值都会影响华法林的疗效9华法林剂量预测华法林剂量预测患者特征与华法林用量有关（患者特征与华法林用量有关（Ann Pharmacother 2002Ann Pharmacother 2002；3636：15121512）146146例服用华法林的成年患者，从病历中收集患者的一般情况、华法林剂量、例服用华法林的成年患者，从病历中收集患者的一般情况、华法林剂量、化验结果、合并用药情况等资料。通过问卷调查表估计病人的维生素摄入化验结果、合并用药情况等资料。通过问卷调查表估计病人的维生素摄入量量LogisticLogistic回归分析确定预测华法林

7、剂量需回归分析确定预测华法林剂量需5 5mg/dmg/d的病人特征的病人特征年龄年龄5555岁、男性、非洲裔美国人、维生素摄入量岁、男性、非洲裔美国人、维生素摄入量400400 g/dg/d以及体重以及体重9191KgKg10INR 9但临床上无明显出血，可口服维生素但临床上无明显出血，可口服维生素K13-5mg，INR将在将在24-48小小时内降低，必要时可重复使用时内降低，必要时可重复使用有严重出血或华发林过量（有严重出血或华发林过量（INR20）时，可应用维生素时，可应用维生素K110 mg，静脉静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 华法林应用过量时的处理华法林应

8、用过量时的处理11华法林过量时华法林过量时INR的回落情况的回落情况INR在在34之间者，平均需要停药之间者，平均需要停药2天，对天，对INR4.0者，需要停药者，需要停药45天天12出血问题的处理出血问题的处理 需要根据出血程度不同，逆转抗凝效果需要根据出血程度不同，逆转抗凝效果 维生素维生素K补充过多，会在肝脏蓄积，使患者在补充过多，会在肝脏蓄积，使患者在1周内对华法林没有反周内对华法林没有反应应 如出血发生在如出血发生在INR超过治疗范围时，对血栓栓塞高危患者，一旦出超过治疗范围时，对血栓栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的原因纠正，就应开始应用华法林血中止，造成出血的原因纠正，就应开

9、始应用华法林 如出血的危险持续存在，可考虑将如出血的危险持续存在，可考虑将INR的目标值下调的目标值下调0.5华法林的应用华法林的应用135353例患者华法林应用的剂量范围：例患者华法林应用的剂量范围：1 1mg6.5mg，平均平均2.982.98mgmg年龄年龄75岁的患者，华法林的平均维持剂量（岁的患者，华法林的平均维持剂量（2.3mg）显著低于年龄显著低于年龄75岁的患者大出血的发生率为岁的患者大出血的发生率为4.2%/年，颅内年，颅内出血的发生率为出血的发生率为1.8%/年，这可能与该研究中抗凝治疗强度太高有关，事年，这可能与该研究中抗凝治疗强度太高有关，事实上，实上，SPAFII中颅

10、内出血的患者中颅内出血的患者INR均均3.0Fihn等对近等对近2500例门诊房颤患者随访，例门诊房颤患者随访，75岁以上患者岁以上患者223例，颅内例，颅内出血的年发生率为出血的年发生率为0.3%SPAFIII中，患者的平均年龄为中，患者的平均年龄为71岁，颅内出血的发生率为岁，颅内出血的发生率为0.5%/年。年。INR超过超过3.0后每增加后每增加0.5，颅内出血的危险增加，颅内出血的危险增加1.43倍倍15高龄患者抗凝治疗高龄患者抗凝治疗美国一项病例对照研究显示，即使年龄美国一项病例对照研究显示，即使年龄8585岁，华法林抗凝的最适目标岁，华法林抗凝的最适目标INRINR也应也应设定在设

11、定在2.52.5左右（左右（Ann Intern Med 2004Ann Intern Med 2004；141141：745745）170170例在华法林治疗期间发生例在华法林治疗期间发生ICHICH的房颤患者，的房颤患者，10201020例未发生例未发生ICHICH的对照者的对照者ICHICH组患者的年龄显著大于对照组（组患者的年龄显著大于对照组（7878岁对岁对7575岁），岁），INRINR也显著高于对照组（也显著高于对照组（2.72.7对对2.32.3）；高龄（年龄）；高龄（年龄8585岁）和高岁）和高INRINR（3.53.53.93.9）可显著增加可显著增加ICHICH危险危险I

12、NRINR2.02.0者和者和INRINR在在2.02.03.03.0之间者之间者ICHICH发生危险无统计学差异发生危险无统计学差异16华法林治疗出血发生率华法林治疗出血发生率ChenhsuChenhsu等，长期应用华法林发生出血的危险较高（等，长期应用华法林发生出血的危险较高（Ann Pharmacother 2000Ann Pharmacother 2000，34 139534 1395）226226例台北市医疗中心住院病人，其华法林疗程均在例台北市医疗中心住院病人，其华法林疗程均在4 4周以上，总随访时间为周以上，总随访时间为248.7248.7人年人年剂量调整次数为剂量调整次数为10

13、601060次，次，33983398个个INRINR值，值，INRINR值为值为1.91.90.5(1.00.5(1.03.7)3.7)1212、2424和和3434个月时的累积出血概率分别是个月时的累积出血概率分别是24.524.5、32.332.3和和38.438.4，发生血栓，发生血栓栓塞的相应值分别为栓塞的相应值分别为8.58.5、10.710.7和和10.710.7。3 3例病人出血导致死亡例病人出血导致死亡病人年龄增加是唯一与出血有关的危险因素病人年龄增加是唯一与出血有关的危险因素17华法林治疗期间出血并发症的华法林治疗期间出血并发症的发生情况发生情况我院就诊的房颤抗凝治疗患者我院

14、就诊的房颤抗凝治疗患者572例，例，22例在抗凝治疗期间发生严重出血例在抗凝治疗期间发生严重出血出血时出血时INR3.0的患者的患者4例，其余患者出血时例，其余患者出血时INR 均在均在3.0以下以下Logistic回归分析发现慢性肝病（回归分析发现慢性肝病（ OR5.34 ）、收缩压）、收缩压160mmHg（ OR6.80 ）、年龄年龄70岁（岁（ OR4.65 ）是抗凝治疗期间发生出血并发）是抗凝治疗期间发生出血并发症的独立危险因素症的独立危险因素18基因变异与出血并发症基因变异与出血并发症PTPT反映反映IIII、VIIVII、X3X3个凝血因子的变化个凝血因子的变化在最初几天在最初几天

15、PTPT的变化主要反映的变化主要反映VIIVII因子的改变，以后是因子的改变，以后是X X和和IIII因子因子因子因子IX变异变异-华发林选择性降低华发林选择性降低IX因子活性，其活性是因子活性，其活性是IIII、VIIVII、X X因因子的子的1/101/10，而，而PT并不延长并不延长 潜在出血危险潜在出血危险19基因变异与出血并发症基因变异与出血并发症与华法林代谢有关的两个基因发生变异增加华法林治疗时的出血危险与华法林代谢有关的两个基因发生变异增加华法林治疗时的出血危险（JAMA 2002，287 1690）CYP2C92 和和CYP2C93基因表达华法林代谢的关键酶基因表达华法林代谢的

16、关键酶长期接受华法林治疗者长期接受华法林治疗者185例，例，58例存在至少一个例存在至少一个CYP2C9等位基因变异；另等位基因变异；另外外127例为野生基因型例为野生基因型与野生型者相比，基因变异患者达到稳定的药物剂量需要更长的时间，相差与野生型者相比，基因变异患者达到稳定的药物剂量需要更长的时间，相差的时间中位数达的时间中位数达9595天；应用常规剂量治疗有基因变异病人时，出血危险明显天；应用常规剂量治疗有基因变异病人时，出血危险明显增高，增高，CYP2C9CYP2C9等位基因变异患者是严重大出血事件的高危人群等位基因变异患者是严重大出血事件的高危人群20华法林与其他药物相互作用华法林与其

17、他药物相互作用药学效益管理数据库资料药学效益管理数据库资料134833134833例接受华法林治疗的患者例接受华法林治疗的患者81.6%81.6%的处方中至少合并的处方中至少合并1 1种与华法林有相互作用的药物；种与华法林有相互作用的药物；64.8%64.8%合并使合并使用用1 1种以上种以上22.7%22.7%的处方中联合使用含对乙酰氨基酚的药物，的处方中联合使用含对乙酰氨基酚的药物，17.5%17.5%的患者合并应用的患者合并应用甲状腺素甲状腺素最常出现的配伍最常出现的配伍 可能降低可能降低INRINR：曲唑酮：曲唑酮(2.2%)(2.2%)和卡马西平和卡马西平(1.1%) (1.1%)

18、最与出血危险增加相关的药物：环氧合酶最与出血危险增加相关的药物：环氧合酶2 2抑制剂抑制剂Pharmacotherapy 2004Pharmacotherapy 2004，24166824166821保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度增加其血浓度先锋霉素由于抑制肠道产生维生素先锋霉素由于抑制肠道产生维生素K K的细菌，使维生素的细菌，使维生素K K吸收减少妨碍凝血吸收减少妨碍凝血因子的合成因子的合成甲氰米胍、灭滴灵抑制华法林的代谢甲氰米胍、灭滴灵抑制华法林的代谢消胆胺在肠道与华法林结合，降

19、低华法林吸收消胆胺在肠道与华法林结合，降低华法林吸收巴比妥类、利福平、灰黄霉素加快华法林代谢巴比妥类、利福平、灰黄霉素加快华法林代谢长期饮酒增加华发林的清除长期饮酒增加华发林的清除华法林与其他药物相互作用华法林与其他药物相互作用22阿司匹林和抗凝药联合应用阿司匹林和抗凝药联合应用MercyMercy等对等对SPORTIFIIISPORTIFIII和和SPORTIF VSPORTIF V研究进行了回顾性分析研究进行了回顾性分析36643664例接受例接受XimelagatranXimelagatran ，36653665例华法林例华法林Ximelagatran Ximelagatran 组年事件

20、发生率为组年事件发生率为2.52.5，华法林组为，华法林组为2.92.9当与阿司匹林联用时，当与阿司匹林联用时， XimelagatranXimelagatran组年事件发生率增加至组年事件发生率增加至3.83.8，华法林组，华法林组增加至增加至5.15.1当单独应用上述两种抗凝药时，危险比为当单独应用上述两种抗凝药时，危险比为0.780.78，而加用阿司匹林后为，而加用阿司匹林后为1.68, 1.68, 联联合治疗者发生第二次脑血管事件合治疗者发生第二次脑血管事件20%20%23加拿大卫生部加拿大卫生部20042004年年共收到氟喹诺酮类抗生素和华法林共收到氟喹诺酮类抗生素和华法林合用合用引

21、起凝血障碍引起凝血障碍的的报告报告5757例例 环丙沙星环丙沙星1010例，加替沙星例，加替沙星1313例，左氧氟沙星例，左氧氟沙星1616例，莫西沙星例，莫西沙星1212例，诺氟沙例，诺氟沙星例星例 用氧氟沙星的病人没有出现凝血障碍者用氧氟沙星的病人没有出现凝血障碍者 5757例报告包括例报告包括6060岁病人岁病人4646例例.49.49例例报告反应严重，其中住院例。报告反应严重，其中住院例。例（例（70709090岁）死亡，其中环丙沙星（例），加替沙星（例），左氧岁）死亡，其中环丙沙星（例），加替沙星（例），左氧氟沙星（例）氟沙星（例）华法林与华法林与氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素 2

22、4男性，男性，35岁，扩张性心肌病、心力衰竭病史岁，扩张性心肌病、心力衰竭病史4年，持续性房颤病史年，持续性房颤病史6月，月，食道超声心动图示左房内血栓。住院后开始给予华法林抗凝治疗食道超声心动图示左房内血栓。住院后开始给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后天后INR达达3.5，停，停用左旋氧氟沙星，华法林仍以用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，口服，4天后天后INR逐渐降至逐渐降至1.56，将，将华法林调整至华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，并以此剂量维持，INR控制在控制在1.90华法

23、林与华法林与氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素 25华法林与华法林与大环内酯类大环内酯类抗生素抗生素药物药物报告（无症状）报告（无症状）发病天数（中位数；范发病天数（中位数；范围）围）（中位值）（中位值）阿奇霉素阿奇霉素( () ); ; 克拉霉素克拉霉素( () ); ; 红霉素红霉素 ( () ); ; 罗红霉素罗红霉素( () ); ; 例死亡报告为岁老年妇女，同时服用罗红霉素，治疗第天，其例死亡报告为岁老年妇女，同时服用罗红霉素，治疗第天，其INRINR升高至升高至11.611.6，随后病人死于广泛出血，随后病人死于广泛出血澳大利亚药物不良反应公报澳大利亚药物不良反应公报 26华法林与保

24、健品相互作用华法林与保健品相互作用西洋参可减弱华法林的抗凝作用。西洋参可减弱华法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 2020名健康志愿者，每周日服用华法林名健康志愿者，每周日服用华法林mg/dmg/d随机分成组，合用西洋参或安慰剂随机分成组，合用西洋参或安慰剂西洋参组西洋参组INRINR显著低于安慰剂组，其显著低于安慰剂组，其INRINR曲线下面积、华法林峰浓度显著曲线下面积、华法林峰浓度显著低于安慰剂组低于安慰剂组27同时服用华法林和大剂量鱼油，同时服用华法林和大剂量鱼油，INRINR显著升高患者例（显著升高患者例（Ann Pharmacother Ann

25、Pharmacother 20042004；3838：5050）6767岁白人女性，因反复岁白人女性，因反复TIATIA发作服用华法林发作服用华法林.5.5年年华法林剂量为华法林剂量为1.51.5mg/dmg/d，其其INRINR一直在治疗范围一直在治疗范围患者将鱼油剂量从患者将鱼油剂量从1 1g/dg/d增加至增加至2 2g/dg/d在饮食、生活方式和用药方法没有改变的情况下，个月内患者值由在饮食、生活方式和用药方法没有改变的情况下，个月内患者值由2.82.8增加至增加至4.34.3将鱼油减量后周，将鱼油减量后周，INRINR值降至值降至1.61.6，华法林恢复至原剂量，华法林恢复至原剂量华法林与保健品相互作用华法林与保健品相互作用28食物中食物中Vit K的含量的含量VitKVitK的日需要量为的日需要量为65 - 80 g65 - 80 g食物食物 VitKVitK含量（含量（ gg /100 /100g g） 元荽元荽 熟熟 1,510 1,510 生生 310 310 西芹西芹 熟熟 900900 生生 540 540 菠菜菠菜 438 438 甘蓝甘蓝 145 145 莴苣莴苣 120-210 120-210 青豆青