二十肿瘤免疫学

1、会计学1二十肿瘤免疫学二十肿瘤免疫学概概述述第1页/共52页第2页/共52页第3页/共52页淋巴细胞在肿瘤组织的浸润淋巴细胞在肿瘤组织的浸润第4页/共52页缓解，患者预后较好；缓解，患者预后较好；第5页/共52页第6页/共52页肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen) 定义：细胞癌变过程中新出现的抗定义：细胞癌变过程中新出现的抗原原以及过度表达的抗以及过度表达的抗原物质原物质的总的总称。称。产生机产生机制制新的蛋白质新的蛋白质蛋白的特殊降解产蛋白的特殊降解产物物基因突变或重排使蛋白结构基因突变或重排使蛋白结构发生改变发生改变隐蔽的抗原表位暴露隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常多种膜蛋

2、白分子的异常聚集聚集胚胎抗原或分化抗原的异胚胎抗原或分化抗原的异常高表达常高表达第7页/共52页（一）根据肿瘤抗原的特异性，（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类可分为二大类肿瘤特异性肿瘤特异性抗原抗原肿瘤相关肿瘤相关抗原抗原（Tumor specific Tumor specific antigen , TSA)antigen , TSA)（Tumor associated Tumor associated antigen , TAA)antigen , TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞肿瘤细胞特有，正常细胞不存在不存在正常细胞组织也存在，正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显但肿瘤细胞中

3、含量明显增高增高第8页/共52页第9页/共52页第10页/共52页第11页/共52页化学致癌剂或化学致癌剂或辐射辐射基因突基因突变变特点：特异性高抗原性弱，明显的特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性个体特异性同一致癌同一致癌剂剂不同个体甚至不同不同个体甚至不同部位部位不同特异不同特异性性第12页/共52页化学致癌化学致癌物物同同系系小小鼠鼠小小鼠鼠小小鼠鼠小小鼠鼠小小鼠鼠同一同一个体个体小鼠小鼠第13页/共52页2. 2. 病毒诱发的肿病毒诱发的肿瘤抗原瘤抗原EBEB病毒病毒(EBV)(EBV)鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤人乳头状瘤病人乳头状瘤病毒毒(HPV)(HPV)宫颈宫

4、颈癌癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝肝癌癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血细胞白血病病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴）、猿猴4040病毒病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒第14页/共52页由病毒基因编码但又不同于病毒由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原本身的抗原（病毒肿瘤相（病毒肿瘤相关抗原）关抗原）特点：同一病毒诱发的不同特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。表达相同抗原，且抗原性强。

5、第15页/共52页病毒病毒不同种属不同种属小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠TAA第16页/共52页3.3.自发性肿自发性肿瘤瘤环境因素或自发突变环境因素或自发突变形成，故有些类似形成，故有些类似1 1，有些类似有些类似2 2举举例：例：癌基因癌基因或突变或突变型抑癌型抑癌基因基因突变的突变的RasRas基因编码蛋基因编码蛋白（白（p21p21）突变的抑癌基因编码蛋突变的抑癌基因编码蛋白（白（p53p53）染色体易位产生的融合蛋染色体易位产生的融合蛋白（白（p210p210）第17页/共52页4.4.胚胎抗原或分胚胎抗原或分化抗原化抗原胚胎抗原（胚胎抗原（fetal antigen)fetal anti

6、gen)：胚胎：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量或极微量，但在癌变细胞中又大量出现出现. .由于此类抗原是在某些细胞由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原不表达，故又称为分化抗原（differetiation antigen)differetiation antigen)。甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：）：肝癌肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：）：结肠癌结肠癌第18页/共52页20根据特异性分类根据特异性分类根据诱导肿瘤产生的方根据诱导肿瘤产生的方法分

7、类法分类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤抗理化因素诱发的肿瘤抗原原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原胚胎性抗原或分化抗原胚胎性抗原或分化抗原第19页/共52页机体对肿瘤抗原的免机体对肿瘤抗原的免疫应答疫应答非特异性免疫：非特异性免疫：特异性免特异性免疫：疫：巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、多形细胞、多形核细胞核细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫第20页/共52页第21页/共52页体液免疫体液免疫机制机制CDCCDC、ADCCADCC、调理、调理作用：作用：通过补体、巨噬细胞、通过补体、巨噬细胞、NKNK细胞、细胞、中性粒细

8、胞中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞介导杀伤肿瘤细胞第22页/共52页封闭抗体：封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原转移有关的抗原增强抗体：增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用细胞的作用体液免疫体液免疫机制机制第23页/共52页TargTarget et cellcell激活补体系激活补体系统统 溶解靶细胞溶解靶细胞粘附特性粘附特性改变或丧改变或丧失失 封闭作用封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用体液免疫的抗肿瘤作用 指由指由B淋巴细胞及抗体依赖淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用的杀伤作用第24页/共52页 肿瘤肿瘤 特异性抗体

9、特异性抗体 肿 瘤 免 疫 （ADCC） 肿瘤肿瘤 细胞死亡细胞死亡 NK细细胞胞 B /浆细浆细胞胞 肿瘤细肿瘤细胞胞 Fc受体受体Fc受体受体巨噬细胞巨噬细胞调理作用调理作用第25页/共52页第26页/共52页第27页/共52页第28页/共52页杀瘤作用杀瘤作用第29页/共52页T cellTumor cellperforinInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cellCTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制瘤细胞机制granzymeCD8+ T Cells第30页/共52页FasLFasTNFT ce

10、llTumor cellDeath domainTNFRInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cellCTL的的FasL细胞毒细胞毒作用作用第31页/共52页NKNK细细胞胞不依赖抗体或补体、不需预不依赖抗体或补体、不需预先活化、先活化、 无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿限制即可直接杀伤肿瘤细胞瘤细胞ADCCADCC分泌分泌IFN-、IL-1、IL-2非特异性非特异性免疫免疫第32页/共52页非特异性非特异性免疫免疫巨噬细胞巨噬细胞第33页/共52页肿瘤细肿瘤细胞胞巨噬巨噬细胞细胞补体受补体受体体Fc受受体体肿瘤细胞被破坏肿瘤细胞被破坏巨噬

11、巨噬细胞细胞第34页/共52页肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸机制机制一、与肿瘤细胞有关因素一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素二、与宿主免疫系统有关因素第35页/共52页肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素：与肿瘤细胞有关的因素： 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变变(antigenic modulation)(antigenic modulation) 肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”(sneaking (sneaking through)through) 肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下类分子表达低下或缺失或缺失 肿瘤细胞导致的免

12、疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡 第36页/共52页第37页/共52页第38页/共52页第39页/共52页第40页/共52页肿瘤分泌肿瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子第41页/共52页机体免疫机体免疫系统系统肿瘤细胞的肿瘤细胞的 漏逸漏逸 第42页/共52页与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素(1)(1)机体免疫系统功能低下或缺陷机体免疫系统功能低下或缺陷(2)(2)机体的免疫耐受状态机体的免疫耐受状态肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制第43页/共52页概概述述第44页/共52页第45页/共52页3.3.自发性肿自发性肿瘤瘤环境因素或自发突变环境因素或自发突变形成，故有些类似形成，故有些类似1 1，有些类似有些类似2 2举举例：例：癌基因癌基因或突变或突变型抑癌型抑癌基因基因突变的突变的RasRas基因编码蛋基因编码蛋白（白（p21p21）突变的抑癌基因编码蛋突变的抑癌基因编码蛋白（白（p53p53）染色体易位产生的融合蛋染色体易位产生的融合蛋白（白（p210p210）第46页/共52页封闭抗体：封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原转移有关的抗原增强抗体：增强抗体：封闭抗