线粒体遗传病解析学习教案

1、会计学1第一页，共42页。生物的遗传DNA的分布(fnb)主要在染色体上细胞质内细胞核遗传细胞质遗传（所以(suy)说，染色体是DNA的主要载体）例：紫茉莉叶色的遗传(ychun)第1页/共42页第二页，共42页。Louis with inbred cornLouis with hybrid cornMitochondrial DNA mutations can help in the production of hybrid corn!第2页/共42页第三页，共42页。线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出线

2、粒体病概念，目前已经发现100多种疾病(jbng)与线粒体DNA突变有关。第3页/共42页第四页，共42页。n线粒体的主要功能体现在氧化磷线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡由基，调节程序化细胞死亡, 即细即细胞凋亡胞凋亡 (apoptosis)。第4页/共42页第五页，共42页。线 粒 体 是 动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。 其遗传特点(tdin)表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传第5页/共42页第六页，共42页。线粒体基因组特点线粒体基因组

3、全长16569bp；不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录(zhun l)产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。 第6页/共42页第七页，共42页。线粒体基因组构成mtDNA分为编码区与非编码区编码区：各基因之间排列极为(j wi)紧凑，部分区域出现重叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区 控制区（D loop）：1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。L链复制起始区第7页/共42页第八页，共42页。第8页/共42页第九页，共42页。线粒体基因组遗传(ychun)半自主性ComplexSubuni

4、tsNuclearmtDNA413474401110113103ATPas保留复制半自主性的细胞器100多种蛋白质中，只有10种左右是线粒体自身(zshn)合成的，其它蛋白质是由核基因组编码的线粒体遗传系统仍需依赖于细胞核遗传系统第9页/共42页第十页，共42页。线粒体的复制(fzh)线粒体DNA的复制(fzh)：D环复制(fzh)、 复制(fzh)、 滚环复制(fzh)等线粒体的复制(fzh)分裂、芽生等第10页/共42页第十一页，共42页。第11页/共42页第十二页，共42页。第12页/共42页第十三页，共42页。第13页/共42页第十四页，共42页。第14页/共

5、42页第十五页，共42页。第15页/共42页第十六页，共42页。第16页/共42页第十七页，共42页。 mtDNA突变率高于核DNA近20倍，原因可能(knng)是Mi中氧基团诱发突变，以及mtDNA修复能力有限。第17页/共42页第十八页，共42页。第18页/共42页第十九页，共42页。注意：遗传瓶颈(pn jn)效应第19页/共42页第二十页，共42页。第20页/共42页第二十一页，共42页。同一个体在不同的发育时期产生不同一个体在不同的发育时期产生不同的同的mtDNA。第21页/共42页第二十二页，共42页。第22页/共42页第二十三页，共42页。第23页/共42页第二十四页，共42页。

6、Maternal inheritance of the mitochondrial disease MERRF MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease). Symptoms: Uncontrolled jerking, muscle weakness, deafness, heart problems, kidney problems, and progressive dementia.Pedigree analysis:-Maternal inheritance-Variations in the severity of

7、symptomsGenetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第24页/共42页第二十五页，共42页。Disease phenotypes reflect the ratio of mutant-to-wild-type mtDNAs and the reliance of cell type on mitochondrial functionMERRF patient:- Heteroplasmic mitochondrial tRNA mutation- Random partitioning- Differen

8、t tissues are affected differently Genetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第25页/共42页第二十六页，共42页。第26页/共42页第二十七页，共42页。线粒体基因突变(j yn t bin)与线粒体基因病v对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系(mx)遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。第27页/共42页第二十八页，共42页。第28页/共42页第二十九页，共42页。Leber遗传性视神经病(LHON)Leber遗

9、传性视神经病一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性(nnxng)患者将此病传给后代。首先报道(bodo)本病的Leber T 医生第29页/共42页第三十页，共42页。Leber遗传性视神经病(LHON)典型的LHON首发症状为视物模糊，接着在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫(dinxin)及心律失常等。患者多在1820岁发病，男性较多见。 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。第30页/共42页第三十一页，共42页。 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。主要突变类型：MTND1

10、*LHON3460A (50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND: 呼吸(hx)链复合物)使编码呼吸(hx)链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。 11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。11778 GA第31页/共42页第三十二页，共42页。mtDNA11778位点GA的突变(tbin)第32页/共42页第三十三页，共42页。一个(y )LHON的典型系谱第33页/共42页第三十四页，共42页。 视神经

11、与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致(dozh)失明。男性发病率为女性5倍，原因不明。第34页/共42页第三十五页，共42页。第35页/共42页第三十六页，共42页。第36页/共42页第三十七页，共42页。MERRF综合征MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎(p su)红纤维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状：RRF（碎红纤维）：肌肉细胞中含有大量异常的线粒体堆积物，可被特殊(tsh)染料染成红色阵挛性癫痫的短暂发作共济失调肌病轻度痴呆耳聋脊髓(j su)神经退化第37页/共42页第三十八页，共42页。mtDNA结构16569 bpMERRF综合征8344 bpMTTK*MERRF 8344G神经和肌肉细胞中90%的线粒体存在MTTK*MERRF 8344G突变(tbin)就会出现典型的MERRF症状A G8090%患者(hunzh)mtDNA的tRNALys基因的第8344位存