国际新药研发的前景展望

1、国际新药研发的前景展望编者按“重磅炸弹”级药物的专利纷纷期满，新药批准政策越来越严格， 制药行业的竞争愈加猛烈，消费者对新药价格、疗效和安全性等多重要求， 使制药行业的新药研发比以往任何时候都更加艰巨。因此，在面临更大压 力的同时，制药行业也有许多机遇，可能在以后的新药研发中取得新的重 大突破。本文分不对高脂血症药物、急性冠脉综合征药物、糖尿病药物等 多种药物在以后研发中面临的挑战和机遇进行了推测和展望，从中读者能 够探寻新药研发的动向与趋势。以后，制药行业将会有哪些关键性的新药显现，又会面临着哪些 严肃的挑战？我们也许能够从目前各个类不的新药研发状况中获知一二。高脂血症药物： CETP 抑制

2、剂的复兴 胆固醇药物是美国药物市场中销量最大的一个类不。据市场调研 机构IMS Health称，2010年胆固醇药物的全球销售额达 350亿美元。许 多研究发觉，较高水平高密度脂蛋白 （HDL） 与低动脉粥样硬化和低心脏病发 作风险有关。在2006年，辉瑞的首个胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂To rcetrapib在皿期研究中被发觉可增加 HDL，只是因患者的死亡增加60%（可 能与激素诱导的高血压有关 ），最后该研究被终止。随后，制药行业的多个CETP抑制剂项目纷纷搁浅。只是，默沙 东、罗氏和其他一些制药公司却在坚持着，并努力使他们的类似药物开发 风险降至最低。近日，默沙东公布的研究结果

3、显示，与他汀类药物相比， 该公司在研的降胆固醇新药 Anacetrapib可使低密度脂蛋白（LDL ）降低4 0%。值得关注的是，Anacetrapib可使HDL水平增加140%,而且与安慰剂 组的血压和心脏病健康咨询题无差异。另外，Anacetrapib 组心血管事件发生率为 16 例，而安慰剂组为 21 例。只是，也有人对该药持怀疑态度，认 为要等到2015年默沙东投入1.5亿美元对3万受试者进行的皿期研究的结 果公布之后再做定论。如果到时临床疗效正如预期，那么默沙东将有可能 会获得与立普妥收入相当的一个产品。与Anacetrapib相比，罗氏进入皿期研究的 CETP抑制剂Dalcetra

4、p ib的成效相对较弱 Dalcetrapib可使HDL升高40%, LDL降低15%。上述两个药品均为巨型“重磅炸弹”级产品。 急性冠脉综合征药物：极具风险的赌注 新一代抗凝血药的上市,将会使难以把握用药剂量的华法林慢慢 退出市场。目前,美国有 250 万房颤患者使用华法林预防卒中和出血并发 症。新型的抗凝血药将会是凝血因子 Xa抑制剂。拜耳/强生最近公布的抗 凝血药物Xarelto对14000余名患者的皿期试验显示：与华法林相比，每日 一次服用 Xarelto 可使血栓发生率降低 20%。由于被美国食品药品治理局（FDA ）要求提供更多的资料，Xarelt o 把成为华法林替代品的机遇拱手

5、让给了勃林格殷格翰口服直截了当凝血 酶抑制剂Pradaxa已于2010年10月19日获得FDA批准）。只是，当前全 球急性冠脉综合征药物 150 亿美元的市场份额,足够 Xarelto 和 Pradaxa, 以及默沙东、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司开发的晚期因子XA抑制剂 分享,而真正的胜负只有在其上市后的研究中才能够见分晓。最近，百时美施贵宝和辉瑞联合研制的抗血栓药Apixaban因出血风险遭遇了皿期失败，这再次讲明所有的抗血栓新药要想获得批准上市， 就必须满足疗效和安全性的要求。抗血小板类药物中，波立维（Plavix）长期以来都扮演着重要的角 色。随着 Plavix

6、 这一全球销量第二的药物专利期满的来临,其仿制药将会 纷纷涌出来瓜分其原有的市场份额。尽管Plavix在安全性上具有良好的优势，但有30%的患者对Plavix治疗无应答，开发新的药物将会是必定的选 择。尽管阿斯利康的新型抗凝血药 Brilinta 获得了 FDA 咨询委员会的举荐, 但最终却被推迟批准。 FDA 要求阿斯利康提供 Brilinta 在降低心脏病发作、 卒中和死亡方面优于 Plavix 的证据。当一些大型制药公司纷纷逃离心血管领域之时,有一些制药公司 却雄心勃勃默沙东就属于其中之一。该公司开发的具有新的作用机制 的选择性蛋白酶激活受体-1 （ PAR-1）抑制剂Vorapaxar

7、差不多进入皿期研 究。加拿大蒙特利尔银行资本市场(BMO Capital Markets)的分析师R obert Hazlett推测，默沙东的Vorapaxar最高年销量有望达到50亿美元。糖尿病药物：兴奋剂 VS 抑制剂 糖尿病类药物市场份额在全球药物市场中位居第二，接近 250 亿 美元，同时即使在发达国家也还在以年均两位数的速度增长。糖尿病治疗 领域竞争专门猛烈，目前糖尿病的治疗差不多取得了不错的进展，糖尿病 治疗药物有二甲双胍和注射型胰岛素，每年开发的新化合物依旧有几百种 之多。操纵糖尿病差不多不再是什么专门的治疗挑战。首批胰高血糖素 样肽-1(GLP-1)抑制剂，如默沙东的西他列汀(

8、Januvia)和礼来的百泌达(B yetta)专门少或者几乎不引起体重增加，这使得其他糖尿病药物获得批准 的门槛随之提升。最受关注的两类糖尿病药物是 GLP-1 兴奋剂和钠 -葡萄糖协同转运 蛋白2(SGLT2)抑制剂。由于GLP-1兴奋剂注射剂型能够一周一次给药，因 此符合目前制药公司期望长期给药时增加便利和顺应性的理念。礼来的 By dureon是糖尿病特效药Byetta的长效(一周一次)的版本，差不多被FDA推迟批准，并被要求提供增加心血管和肾脏风险的试验资料。而诺和诺德 的GLP-1药物利拉鲁肽(Victoza)差不多上市。葛兰素史克的一周一次注 射型长效GLP-1药物Syncria

9、处于皿期研究，只是由于疗效一样可能会被有 限制地使用。靶向作用于一种肠内蛋白的钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)承担着 重新吸取大部分葡萄糖的任务，以关心机体保留葡萄糖以满足能量需求。 但关于糖尿病患者来讲，通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内，会引起 机体连续的高血糖状态。因此，口服抗 SGLT2药物能够抑制体内肾脏对葡 萄糖的重新吸取，增加尿液中葡萄糖的排出量，从而达到治疗目的。目前阿斯利康/百时美施贵宝的皿期抗SGLT2药物Dapagliflozin处 于领先地位。 Dapagliflozin 与二甲双胍联合使用的疗效和格列吡嗪与二甲双 胍联合使用的疗效相当，而且阿斯利康 /百时美施贵宝还

10、正在开发 Dapaglifl ozin/二甲双胍复合制剂以方便患者使用。 强生的抗SGLT2药物Canagliflozin, 目前也正在1万名患者中进行皿期研究。减肥药物：前景扑朔迷离芬芬（fen-phen）和accomplia灾难性的副作用为减肥药的开发投 下了长期的阴影。关于减肥药来讲，20 1 0年同样是黯然无光的一年， Arena制药公司的lorcaserin和Vivus制药公司的Qnexa双双遭到FDA咨询委员 的“反对批准”，被 FDA 要求提供更详细的安全资料。Vivus制药公司的文件称：皿期研究显示，超重和肥胖患者服用 Q nexa一年后，平均体重减轻10%，是FDA要求的最小

11、值的两倍；而服用 0 rexigen公司的Contrave体重降低5%。许多分析家认为，由于缺乏预期疗效和不良事件风险较多， lorcas erin、Qnexa和Contrave这三种减肥药可能都可不能获得批准。但威科集团 的分析师Ben Weintraub却不这么认为：“Contrave与Qnexa,专门是Qne xa最有望获得批准，平均体重减轻10%是一个不小的成就。因此，第一是 安全数据能够排除FDA的担忧。”Qnexa将有可能在心血管疾病患者使用中 受到严格限制。不管如何样，上述三种减肥药的受挫将预示着减肥药领域一个长 期沉静期的来临，也许下一个减肥药的显现将会在数年之后。阿尔茨海默病

12、药物：处于十字路口 阿尔茨海默病药物研发目前犹如黑洞。 从 2003年起， 10多种曾被 大肆宣传的化合物纷纷遭遇挫折。几乎所有的新药差不多上靶向作用于B-淀粉样蛋白 （阿尔茨海默病要紧病理特点老年斑的组成成分 ）的。然而， 这些 实验性药物尽管能够延缓或者阻止（3 -淀粉样蛋白的集合，但对患者的认知或者经历并无益处。当去年夏天礼来的一种阿尔茨海默病药物的皿期研究 结果显示清除老年斑导致了负性的临床成效时，3-淀粉样蛋白假讲遭到了严峻怀疑。两名哈佛大学的顶级专家也发表论文，对 3 -淀粉样蛋白假讲提 出质疑：3 -淀粉样蛋白是否不破坏神经元？目前业内一直认为需要对 3 -淀粉样蛋白集合的时刻进

13、行研究， 否 则疾病一旦进展就专门难缓解。有效的治疗必须在阿尔茨海默病发病的早期进行，然而到目前为止也没有开发出有效的生物标记物，而替代指标/标志和临床益处的联系也越来越受到质疑。目前，就连 FDA 也对评估阿尔茨 海默病新药疗效显露迷茫。这也就不难明白得制药公司什么缘故在阿尔茨 海默病药物长期、艰巨而又昂贵的皿期研发中感到丧气了。更况且，制药 公司需要在皿期研究中提供概念验证，因为H期试验规模较小，而且目前 还没有能够同意的动物模型。Elan 与惠氏（现在由强生和辉瑞 ）共同开发的单克隆抗体 Bapineuzu mab属于被动免疫靶向作用于B -淀粉样蛋白的抗体，可使老年斑减少25%。 强生

14、和辉瑞目前正在对患者进行 14项皿期研究。最近研究者发觉，Bap ine uzumab的临床作用可能与间接的下游效应有关：Bapi neuzumab可明显降低 脑脊液中的tau蛋白（tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默 病的第二个病理特点 ）。礼来公司对阿尔茨海默病药物研究项目也情有独钟，同时开发阿尔茨海默病药物差不多成为礼来最大的业务之一。 礼来的第二个B -淀粉样 蛋白靶向作用单克隆抗体 Sola nezumab目前处于皿期临床时期，Sola nezuma b可减少形成老年斑的B -淀粉样蛋白。另外，EnVivo制药公司目前正在对 a -7烟碱型乙酰胆碱受体兴 奋剂EVP-6

15、124进行研究。EVP-6124可刺激神经元，增加神经递质乙酰胆 碱的戒备效应。 EVP-6124 同时还具有低剂量和副作用小的特点。同时，Baxter公司的含有3 -淀粉样蛋白抗体的W型免疫球蛋白 G ammagard处于晚期研究时期，有望成为阿尔茨海默病新药的要紧竞争者。 其H期研究显示，Gammagard在认知、功能和神经影像等方面表现良好， 该药目前正在进行两项皿期试验。估量到 2020年，全球阿尔茨海默病药物市场将会达到 200亿美元， 这也是鼓舞制药公司对阿尔茨海默病药物开发孜孜不倦的要紧动力。丙型肝炎药物：另一个蛋白酶抑制剂的革命人类免疫缺陷病毒 （HIV ）与丙型肝炎病毒具有极

16、大的相似性， 这 为研究者在病毒动力学水平设计靶向作用于特定蛋白或者酶提供了关心。 随着上世纪 90 年代中期 HIV 治疗药物的进展， 新型蛋白酶抑制剂在丙型肝 炎治疗中也取得了重大进展，口服的抗病毒“鸡尾酒疗法”在丙型肝炎治 疗中开始广泛使用， 100 种靶向作用于蛋白酶、聚合酶和 RNA 有关蛋白的 药物在 HIV 、丙型肝炎和疱疹治疗中使用。另外，上述六家大型制药公司同时都在进行一种新型的聚合酶抑 制剂项目，罗氏从Pharmasse公司获得了一个中期聚合酶药物 RG7128。只 是聚合酶类药物在设计中面临着一些挑战，尽管这类药物无耐药性，只是 可能具有较高的毒性。HIV 药物：新复合物

17、和新种类时代来临 目前开发的抗人类免疫缺陷病毒 （HIV ）新药要紧是新一类的整合 酶抑制剂，如吉利德科学公司的埃替拉韦（Elvitegravir ）和ViiVHealthcare 公司（英国葛兰素史克与美国辉瑞两大公司在 HIV 艾滋病领域合作成立的 HIV /艾滋病专业公司）的GSK1349572,有可能分不在2013年和2014年上 市。与默沙东的雷特格韦片（Isentress一样，这些新药差不多上阻止 HIV病 毒将染色体整合到宿主细胞 DNA 中的药物。目前制药行业都在关注新一代的整合酶抑制剂，以后新的及疗效 不错的整合酶抑制剂仿制药将会具有更好的进展空间。然而，由于Elvitegr

18、avir疗效并不优于Isentress而且还具有同样 的耐药性产生，因此吉利德科学公司还欲开发固定剂量复合剂特鲁瓦达（Truvada）,其生产的单片剂型的“鸡尾酒”药物有望成为全球的金标准。如 果吉利德科学公司的“重磅炸弹”级固定剂量复合剂上市，必定会使目前100 亿美元的 HIV 市场有新的突破。另外， ViiVHealthcare 公司同时正在开发整合酶的阻滞剂，而且该 公司在HIV研发项目上投入了大量资金对新的非核苷类和CCR5 （一种HIV 受体）抑制剂进行研究。抗抑郁药物：前景不甚乐观国际知名的信息服务公司 Datamonitor的分析师BenGreener认为：“抗抑郁药物进入到了

19、一个极具挑战的时期。抗抑郁药物市场差不多成熟 同时大多数药物立即专利期满。 ”目前，抗抑郁药物市场的领跑者为百优解（Proza©和文拉法辛（Effexor）;另外，通过靶向作用于两种神经递质 5- 羟色胺和去甲肾上腺素治疗抑郁和焦虑的各种药物也充斥着市场。目前， 法国制药公司施维雅（Servier）与瑞士诺华公司正在开发一种褪黑激素兴奋 剂和5-羟色胺2c（5HT2C）拮抗剂药物阿戈美拉汀（Valdoxan）,他们可靶向 作用于多巴胺和去甲肾上腺素神经递质。Valdoxan尽管已在欧盟上市，只是销量一直不佳，寻求在美国的 上市或许能够助推其销量。 此药最大的卖点确实是抗抑郁疗效和与常

20、见的 5 -羟色胺再摄取抑制剂相比无性功能副作用，以及可促进睡眠。最近的研究 显示，Valdoxan 疗效略优于 Prozac和 Effexor。Datamonitor 推测 Valdoxan 有望成为“重磅炸弹”级药物。疫苗：预防大流行疾病 在制药行业的研发投入中，疫苗开发再次成为许多大型制药公司 追逐的新领域。据市场调查公司 KaloramaInformation 的报告称，以后疫苗 市场将会以年均 10%的速率增长，到 2014年将会达到 350亿美元。疫苗开 发是最经济的每投资 1 美元，将会为医疗保健费用节约 720美元。当今的疫苗开发巨头葛兰素史克、赛诺菲 -安万特和默沙东都具有

21、可提升进展中国家卫生水平的研发晚期时期的疫苗产品项目。葛兰素史克差不多打算在 20年的时刻内，投资 5亿美元开发首个 预防疟疾的疫苗。目前疟疾每年导致 100 万儿童死亡，要紧是在非洲和亚 洲地区。葛兰素史克的 Mosquirix 现正在非洲 7个国家中对 12000名儿童进 行研究。赛诺菲巴斯德也在进行登革热疫苗的开发。全球登革热患病人口达到 1 亿以上，由于没有特效药物，每年有 200万儿童死于此病。赛诺菲 巴斯德的一个有关产品ChimeriVax目前处于皿期临床研究时期。如果 Chi meriVax 在 2014 年能够获得批准，销量可达到 5 亿美元。默沙东目前开发的金黄色葡萄球菌疫苗

22、 V710 是从奥地利公司 Inte rcell 获得的。近年来，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染疾病的发生出现 上升势头。尽管目前全球患病人口仅为 400 万，然而随着发病率的增加， 1 0 年内甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染患者将会达到惊人的数量。对 200 名晚期肾脏疾病肾透析患者（具有感染的高风险）的H期研究显示，V710可 诱导连续性的免疫应答。诺华新型脑膜炎球菌疫苗4CMenB可有效预防B型脑膜炎球菌感 染，有望在 20 1 3年上市。丹麦 BavarianNordic 公司的天花疫苗 Immavune 在皿期研究中也具有不错的疗效，而且Immavu ne联合新的抗炭疽产品MV A-

23、BN ，可有效预防生化武器恐惧突击导致的大范畴炭疽病的流行。癌症药物：多靶点药物开发面临挑战 随着基因组学和靶向治疗时代的来临，癌症药物的研发再次复兴。 赫赛汀（Herceptin）和格列卫（Gleevec）确实是单基因突变治疗药物的典范。 在过去的12年里，许多癌症药物在皿期研究中遭遇失败，其中包括巨型“重磅炸弹”级药物阿瓦斯汀（Avast in）和索坦（Sute nt）在多种常见肿瘤 治疗试验中的失败。所有这些都显示，大多数癌症差不多上多因素的、由 多个基因和通路同时专门引起的，如何进行多靶点药物开发将会面临新的 挑战。不管如何样，2011年将会有45种癌症药物会取得突破性进展，因 此离不

24、开癌症的靶向治疗。赛诺菲-安万特的Iniparib （一种具有PARP抑制活性的小分子）为 首个治疗转移性三阴乳腺癌 （占乳腺癌发病的 15%20%）药物。 Iniparib 靶向 作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），修复损害的DNA，从而发挥治疗 作用。 Iniparib 与标准化疗药物联合使用能够使患者整体存活率延长至 12.3 个月，比化疗药物组延长 5 个月。百时美施贵宝的单克隆抗体易普利姆玛（Ipilimumab）有望成为恶性或者晚期黑素瘤一线治疗药物。黑素瘤是一种致死性的癌症。 Ipilimuma b 通过阻断 T 细胞表面的专门分子增加机体免疫反应， 通过改善免疫系统发 挥

25、对抗癌症的作用，是首个具有改善 3期或者 4期黑素瘤存活率的药物。 皿期试验显示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率为23%，而标 准治疗仅有 14%。只是美国食品药品治理局（ FDA ）决定把 Ipilimumab 的 批准时期延迟到今年 3 月份。美国SeattleGenetics公司的抗体药物共轭体SGN-30（brentuximabve dotin）是为治疗罕见淋巴瘤而开发的。估量 FDA 将会批准此药作为罕见病药物用于治疗霍奇金病和间变 性大细胞淋巴瘤。H期研究显示，45名霍奇金病患者中有11名症状整体有 所缓解，6名局部缓解。基于正面的研究结果，SeattleGene

26、tics公司打算在今年上半年与 Millennium 制药公司合作就该药的治疗霍奇金病和间变性大 细胞淋巴瘤两种适应证提出生物制品许可证申请（ BLA ）。美国 Exelixis 公司正在开发的一种骨癌药物 XL-184 具有罕见的治 疗成效。 XL-184 能够通过切断血液供应和阻断刺激肿瘤生长的 MET 蛋白 两种途径作用于癌症。对前列腺癌患者的H期研究显示，20名发生骨转移的患者中有 1 9名损害缩小或者消逝。 马萨诸塞州总医院的前列腺癌专家 M atthewR.Smith 博士讲：“还没有其他药物具有如此好的疗效。 ”这些研究结 果也许会让葛兰素史克和百时美施贵宝抱憾， Exelixi

27、s 公司正是从这两家公 司获得的该药物。在全球所有常见癌症中，肺癌是最亟需治疗的一种，要紧是由于 肺癌具有专门高的死亡率。非小细胞肺癌（NSCL）占所有肺癌的85%，尽管 此类型的肺癌增长相对缓慢，但因发觉时往往已较晚或者不能手术而致死 率较高。 NSCL 治疗后的平均存活时刻仅为 1 年。NSCL 患者发病缘故可能是两个基因突变如表皮生长因子受体（ E FGR）禾口 KRAS基因突变，以及其他分子通路发生改变。目前有三种处于 晚期的 NSCL 药物最具前景。辉瑞的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂克里唑蒂尼（Crizotinib）是 一种靶向治疗的晚期药物，其研究结果引起研究者和大夫不小的轰动

28、。 Cri zotinib可阻断ALK基因（NSCL 型中的发病单因素）表达。Crizotinib的H 期研究结果显示， 82名受试患者中有 72人的肿瘤缩小或者稳固， 具有专门 好的疗效，而且部分患者的疾病无进展时刻超过15个月。只是NSCL患者中只有2%7%属于ALK突变型，在美国也就有大约10000名患者，通常 是不吸烟的年轻人。 Crizotinib 及由辉瑞与雅培联合开发的附带诊断测试产 品将会在今年向 FDA 提交新药上市申请，为患者的个体化用药制造条件。勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok, afatinib）虽是短效药物，但却 是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。H

29、 b/皿期试验结果显 示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用afatinib后无进 展生存期比安慰剂延长，分不为 3.3 个月和 1.1个月；只是整体存活率却分 不为 10.8个月和 12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此， 勃林格殷格翰目前正在对Tovok治疗EGFR突变亚群患者进行两项皿期试 验。英克隆公司(已被礼来收购)的治疗晚期 NSCL 新药 Necitumuma b目前处于皿期试验时期，现由礼来和百时美施贵宝共同进行开发， 有可能 会从起初的治疗 NSCL 进展到增加适应证开发中，并有望于 2015年上市。多发性硬化症药物：口服剂型时代来临全球目前

30、 80 亿美元的多发性硬化症药物市场随着以后新药的上 市，还具有翻一番的增长空间，其中最具决定性的因素确实是注射剂型向 口服剂型的转变。继诺华的首款用于治疗多发性硬化症口服药物盐酸芬戈莫德( Gil enya)获批上市之后，德国默克、以色列梯瓦制药、法国赛诺菲-安万特和美国Biogenldec都有多发性硬化症药物等待FDA的批准。处于多发性硬化 症领域全球领导地位的 BiogenIdec开发了 BG-12(dimethylfumarate), BG-12 能够激活 Nrf2 通路，对抗引起神经元和中枢神经系统髓鞘发生炎症和损害 的氧化应激反应(即多发性硬化症的症状)on b试验显示，与安慰剂相比， BG-12可使复发型多发性硬化症患者的大脑损害降低69%。两种注射型单克隆抗体的H期研究显示亦具有改善多发性硬化症 的疗效。罗氏的Ocrelizumab,在服用大剂量时与安慰剂相比可使大脑损害 降低 96%，服用低剂量时为 89%，复发率分不降至