比伐关注的核心问题

1、比伐芦定(泰加宁)的争议之路四川省人民医院心内科心研所 李 刚 比伐芦定能否减少围术期抗凝方案的出血风险？1 比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？2国内外指南对比伐芦定推荐3比伐芦定（泰加宁）的争议近十年来，我国冠心病死亡率总体依旧呈上升趋势Circulation. 2015;131:e29-e322中国心血管病报告20152000年-2011年，美国经年龄调整后的心血管疾病、卒中、冠心病和其他心血管疾病的死亡率的曲线图2016年5月，2015年中国心血管病报告发布：心血管病占我国疾病死亡构成之首，且死亡率仍在上升中国美国急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因2002-2014年我国城乡地区A

2、MI死亡率变化趋势中国心血管病报告2015我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55.32/10万和68.6/10万无论城市、农村的男性或女性，AMI死亡率岁年龄的增加而增加，40岁开始显著上升，其递增趋势近似于指数关系两大核心治疗原则：再灌注治疗和药物治疗再灌注治疗溶栓治疗溶栓后PCI直接PCI治疗CABG药物治疗抗栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗他汀治疗受体阻滞剂/RAAS抑制剂治疗 ACS , 我们能作什么？ Anti -ischaemic agents - Beta blockers - nitrates - CCBAnti coagulants UFH - LMWHs Fondaparinux

3、BivalirudinAnti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy - fibrinolytic - Revascularisation充分用好证明有效的治疗手段！直接PCI是公认的STEMI患者的最佳治疗手段。 时间就是心肌 时间就是生命 临床医师除了争分夺秒开通血管，另一个最值得关注的问题是如何在抗栓药物治疗的缺血与出血风险之间找到平衡抗栓治疗作为ACS治疗的基础已成共识抗栓治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低时间再

4、发可能。加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效低分子肝素氯吡格雷出血事件风险缺血事件风险血小板糖蛋白 b/a 受体抑制剂早期侵入性治疗随着抗栓治疗策略的变化，出血风险日益升高磺达肝癸钠抗凝药物Rx抗血小板药物 Rx治疗策略肝素阿司匹林保守治疗策略比伐芦定替格瑞洛强化抗栓理念下，缺血事件逐渐减少，出血风险升高MACE（%）严重出血显著增加远期死亡率和MACE事件风险J Am Coll Cardiol 2011;58: 17506院内严重出血无院内严重出血院内严重出血无院内严重出血一项多中心、开放标签、随机对照试验，共入组3602例STEMI患者，行直接PCI治疗，随机分为比伐芦定组和肝素+GPI

5、组，随访5年.主要不良心血管事件：死亡、再梗、卒中或缺血靶血管重建联合终点HORIZONS-AMI研究 ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响： 再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性 大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.大出血大出血 0-10-1天天 2-72-7天天 8-308-30天天 3131天天0.5 1 2 4 8 16 32HR(95%CI)死亡死亡P值值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0013131天天输血输血 0-10-1天天

6、 2-72-7天天 8-308-30天天 3131天天HR(95%CI)相对缺血，出血对远期预后的影响更严重如何进一步有效减少PCI围术期出血风险是亟待解决的问题Sino-GRACE研究：我国抗凝治疗以肝素为主Chin Med J 2009;122(5):502-508618例ACS患者，70.04%的患者接受的抗栓治疗方案为双抗+肝素/低分子肝素治疗常用抗凝药物抗凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢定 只有抗IIa活性不同抗凝药物的作用机制有差异肝素的间接抑制作用需要抗凝血酶存在的前提下完成

7、比伐芦定是具有高度亲和力和特异性的直接凝血酶抑制剂，直接作用于凝血酶II因子，抗凝作用独立于抗凝血酶，起效快速，安全可逆Hirsh J et al. Chest. 2001;119(1 suppl):64S-94S.Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.AT=抗凝血酶肝素比伐芦定抗凝机制需要抗凝血酶III的辅助，才能灭活活化的凝血酶直接凝血酶抑制剂， 量效关系更吻合可逆性及正常肾功半衰期不可逆；60-90min可逆性；25min生物利用度1/3发挥抗凝作用98%以上PK/PD非线性、不稳定，结果变异大线性、稳定，结果可预测与凝血酶结合游离

8、凝血酶游离+血栓内凝血酶，且作用相同血小板减少症1.5-3%，可诱发HIT无激活/聚集血小板激活轻度抑制受活化血小板的影响被血小板因子4或其他物质中和无N Engl J Med.1995;332(20):1330-5.比伐芦定与肝素对比肝素的作用机制决定其临床局限性21抗凝血酶凝血酶AT抗凝血酶肝素戊糖序列抗凝血酶Xa因子低分子肝素戊糖序列肝素链与戊糖序列(30%)同AT结合导致构象改变凝血酶抑制需要肝素链“桥接”(至少18个单位)低分子肝素抑制Xa比抑制a更强Hirsh J et al. Chest. 2001; 119:64S94S肝素使用局限性不可预见的抗凝反应治疗窗窄在血小板富集型血栓

9、中活性有限促凝作用 (肝素诱导的血小板激活)肝素诱导的血小板减少症(HIT) 肝素抗凝疗效不稳定，带来不可预测的缺血与出血事件风险56.3%26.5%17.2%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%PCI术中ACT达标情况ACT350s ACT 300350s 研究参照2011ACCF/AHA/SCAI PCI指南中UFH推荐剂量给药，ACT目标值为300350s测量结果：ACT达标率仅为17.2%Chin J Cardiol,2015,43(5):408-412指南推荐根据患者的缺血与出血风险优选抗凝药物开始抗凝治疗时，指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评

10、估基于风险评估和抗凝药物的疗效和安全性，优化抗凝药物选择2014 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularizationGRACE评分：评估缺血性事件风险年龄年龄积分积分心率心率积分积分收缩压收缩压积分积分39049.909010020043 2000CHF病史病史24ST段压低段压低11MI病史病史12血肌酐血肌酐积分积分0-0.3910.4-0.7930.8-1.1951.2-1.5971.6-1.9992-3.9915420心肌酶升高心肌酶升高15住院期间未行住院期间未行PCI14危险级别GRACE评分院内死亡风险 (%)低危108 140

11、3危险级别GRACE评分出院后6个月死亡风险 (%)低危88 11881mg/dL=88.41umol/LCRUSADE评分：评估出血性事件风险Circulation 2009;119;1873-1882Am J Cardiol. 2012 ,15;110(4):478-84ARMYDA BIVALVE研究与小剂量肝素比较，比伐芦定与小剂量肝素比较，比伐芦定显著减少出血的作用显著减少出血的作用确切确切出血 84 .8% 高出血风险高出血风险PCI患者患者小剂量 肝素75 IU/kg 比伐芦定结果：结果：J Am Coll Cardiol. 2009;53:102130ACUITY 亚组研究结果

12、：结果：与肝素与肝素+GPI比较，比伐芦定比较，比伐芦定; 大出血 50.4% 高龄高龄PCI患者患者肝素/依诺肝素+GPI 比伐芦定单药大量研究证明比伐芦定，在PCI围术期抗凝治疗的疗效和安全性时间研究名称入选患者1995HIRULOG稳定性冠心病2003REPLACE-2稳定性冠心病2006AUCITYNSTEMI2008HORIZONS-AMISTEMI2011ISAR REACT-4NSTEMI2013EUROMAXSTEMI2014MATRIXSTEMI2014GRAPE registryNSTEMI2015BRIGHTSTEMI荟萃分析显示：比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达5

13、0%2011ACCF/AHA/SCAI Guideline for PCICirculation. 2011;124:2010中国STEMI指南2012ESC STEMI指南 比伐芦定能否减少围术期抗凝方案的出血风险？1 比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？2国内外指南对比伐芦定的推荐3比伐芦定（泰加宁）的争议Bivalirudin seems to be perfect ! HoweverHEAT-PPCI研究掀起波澜 HEAT-PPCI 研究-开放、单中心、随机对照Adeel Shahzad Adeel Shahzad ，ACC 2014 英国利物浦心胸医院，14名介入医生参加，历时22个月

14、1812 例STEMI患者随机分组 比伐卢定组905例患者，751例(83%)造影后 行介入治疗；肝素组 907 例患者，740例 (82%) 行介入治疗 两组 GP IIb/IIIa 抑制剂应用率相似，约 13% 30天临床终点 Lancet. 2014 Jul 4. pii: S0140-6736(14)60924-7.HEAT-PPCI 30天临床终点OutcomeBivalirudin (%)Heparin (%)RR (95% CI)pMACE2 (1.12.1) 0.01Definite or probable stent thrombosis1

15、 (1.69.5) 0.001Major bleeding3.53.1NSAdeel Shahzad Adeel Shahzad ，ACC 2014比伐芦定&肝素究竟谁是谁非？两种观点的激烈辩论Dr Gregg StoneDr Rod Stables对HEAT-PPCI的质疑单中心入选速度（22个月近2000 例患者）肝素用量（70U/kg)ACT偏低（H-236，B-270)入选患者低危再梗的判断标准研究设计-知情签署晚-伦理？桡动脉途径比例高与出血低有关BRIGTH研究：入组2194例中国患者JAMA. 2015;313(13):1336-1346. doi:10.1001/jam

16、a.2015.23233患者入组情况The BRIGHT Randomized TrialHan YL et al. JAMA 2015;313:1336-1346.BRIGHT研究2194 patients with AMI eligible for emergent PCIAug, 2012- Jun, 2013; 82 Chinese sitesBivalirudin alone (PCI后延长静滴平均234 min)N=735Heparin aloneN=729Heparin plus tirofibanN=730Clinical follow-up at 30 days and on

17、e yearR number: NCT016961101endpoint: NACE (death, MI, iTVR, stroke, any bleeding) 30 days2endpoints: NACE 1 year, MACCE & bleeding 30 days and 1 yearMulticenter, randomized, open-label, active controlled studyPI: 韩雅玲；指导委员会：韩雅玲，陈纪言，荆全民；临床事件委员会：齐向前，刘朝中，袁晋青比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA. 20

18、15;313(13):1336-1346. doi:10.1001/jama.2015.23238.87.5174.912.3024681012141618NACEMACCE出血比伐芦定肝素肝素+替罗非班（%）P0.001比伐芦定vs肝素，P=0.009，RI=0.67(0.50-0.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P0.001，RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04，RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.230天一级终点事件和二级终点事件比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA. 2015;

19、313(13):1336-1346. doi:10.1001/jama.2015.232330 天安全终点（%）00.811.2支架血栓形成血小板减少比伐芦定肝素钠肝素钠+替罗非班三组比较，P=0.77P=0.07(三组比较)P=0.04（比伐芦定vs肝素钠）P=0.07（比伐芦定vs依诺肝素）P=0.07(比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用)JAMA. 2015;313:1323-24“重现荣光，经典范例”BRIGHT研 究l多中心入选2194例AMI患者l发现了减少支架内血栓的有效策略l被JAMA评价为个体化抗栓研究的典范Dr. David

20、 P. Faxon哈佛医学院首席专家美国心脏协会前主席JAMA. 2015;313:1323-24本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据：延长用比伐芦定是安全的，并可以作为减少支架内血栓的有效策略使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标。我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究，才能实现这一目标Dr. David P. FaxonDr. Matthew A. CavenderMATRIX 研究设计8404 patients were enrolled(NSTE-ACS or STEMI)Trans-Radial Access(N=4197)

21、Trans-Femaral Access(N=4207)Randomised1:1Bivalirudin(N=3610)Heparin GPI (N=3603)Stop Infusion (N=1811)Prolonged Infusion0.25 mg/kg/hr 6h or1.75 mg/kg/hr 4h (N=1799)Trial DesignRandomised1:1Randomised1:1PART 1PART 2PART 3Lancet,2015,385(9986):2465-76.N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.MACENACEMATRIX研

22、究30天主要复合终点结果N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.MATRIX研究：PCI术后高剂量比伐芦定兼顾疗效和安全性PCI术后持续高剂量比伐芦定减少缺血事件，同时不增加出血风险META分析：直接PCI后持续高剂量比伐芦定降低支架内血栓，不增加出血风险急性支架内血栓主要出血JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9(13):1313-20. 4 hrsPCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内界标分析: HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据Thromb Res. 2008;122:776-781CCI. 2012;5:797-804STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期氯吡格雷（负荷量600mg）普拉格雷和替格瑞洛（负荷量60mg）（负荷量180mg）n=670n=244n=947n=735n=730n=1062n=618n=3603Note: All P0.05 (Bivalirudin Prolonged at High Dose vs. Heparin GPI)n